Artigo de método

Um modelo de rato de acne composta

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DOI:

10.3791/65859

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1 de novembro de 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, 2School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve o procedimento para induzir a inflamação da acne na pele de ratos com ácido oleico e Cutibacterium acnes.

Resumo

A acne vulgar é uma condição crônica prevalente da pele caracterizada pela presença de comedões, pápulas e pústulas no rosto, pescoço e tórax. Para simular a inflamação da acne vulgar, este protocolo detalha uma abordagem para estabelecer um modelo composto de roedor de acne induzindo inflamação da acne em orelhas de ratos usando ácido oleico e Cutibacterium acnes (C. acnes). Os ratos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: grupo controle normal (CN), orelhas tratadas com ácido oleico (OA), orelhas tratadas com C . acnes (C. acnes), orelhas tratadas com ácido oleico e C. acnes (OA + C. acnes). Para mimetizar a produção excessiva de sebo, o ácido oleico foi espalhado nas orelhas de ratos dos grupos OA e OA + C. acnes por 25 dias.

Dos dias 21 a 25, a suspensão de C. acnes foi injetada por via intradérmica nas orelhas de ratos dos grupos C. acnes e OA + C. acnes para agravar a inflamação da acne. A espessura da orelha foi medida semanalmente como um indicador da gravidade da inflamação. Foram realizadas observação macroscópica, coloração de hematoxilina e eosina e imuno-histoquímica (IHQ) e os resultados mostraram que as orelhas do grupo OA e do grupo OA + C. acnes estavam espessadas e endurecidas, acompanhadas de eritema e presença de comedões. Além disso, pápulas foram observadas nos grupos C. acnes e OA + C. acnes . A histopatologia exibiu hiperqueratinização e infundíbulo expandido dos folículos pilosos nos grupos OA e OA + C. acnes . Infiltração de células inflamatórias e abscessos foram encontrados na derme dos grupos C. acnes e OA + C. acnes . Os resultados da IHQ confirmaram níveis aumentados de fator de necrose tumoral (TNF)-α na derme dos grupos C. acnes e OA + C. acnes . Todos os resultados acima indicaram coletivamente o estabelecimento bem-sucedido do modelo composto de roedores de acne.

Introdução

A acne vulgar é uma doença cutânea crônica comum caracterizada pela presença de comedões, pápulas e pústulas na face, pescoço e tórax, que, em casos graves, podem evoluir para nódulos, cistos e cicatrizes permanentes1. Estudos epidemiológicos relatam que a acne afeta 9,4% da população global, enquanto seus sintomas resultantes representam graves desafios físicos e psicossociais 2,3.

A patogênese da acne é multifatorial, incluindo quatro processos críticos: excesso de produção de sebo, formação de comedões, colonização folicular pela microbiota da pele e liberação de mediadores inflamatórios ao redor da unidade pilossebácea 4,5. O aumento da secreção de sebo, resultando no acúmulo de excesso de ácidos graxos livres insaturados (AGNIs), contribui para a reprodução anormal da microbiota da pele, uma das quais é o Cutibacterium acnes, como mostrado em estudos genômicos6. Enquanto isso, a microbiota da pele decompõe o sebo e aumenta a concentração de UFFAs, levando a um círculo vicioso7. Além disso, o excesso de UFFAs causa hiperqueratinização nos folículos pilosos, o que, por sua vez, desencadeia a acne8. A microbiota da pele e o aumento do sebo ativam os receptores do tipo Toll (TLRs) para produzir múltiplas citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina (IL)-1 e o TNF-α 9,10. Essa cascata de inflamação, juntamente com o aumento do sebo e o crescimento excessivo de micróbios, culmina em hiperqueratose pronunciada do folículo piloso e no aparecimento de acne11.

O rápido desenvolvimento no campo da pesquisa da acne e os requisitos clínicos relacionados levaram à criação de uma série de modelos animais de inflamação da acne na orelha de rato, nas costas de ratos ou camundongos e na orelha de coelho 12,13,14,15. Os métodos incluem injeção intradérmica de C. acnes, a aplicação de óleos na pele para simular a secreção anormal das glândulas sebáceas e hiperqueratinização, ou uma combinação de ambos para acelerar a inflamação da pele para formar acne 16,17,18,19. No entanto, o uso e a dosagem de agentes químicos e agentes biológicos variam entre estudos anteriores, o que pode confundir os pesquisadores que pretendem estabelecer um modelo adequado de acne. Este estudo teve como objetivo estabelecer um método fácil de operar e eficaz para formar um modelo composto de roedor de acne e fornecer uma referência de modelo para pesquisadores que estudam acne vulgar.

Protocolo

Este protocolo recebeu aprovação ética da Universidade de Medicina Chinesa de Pequim (No.2023033103-1183). Doze ratos Sprague-Dawley machos (peso, 208 g ± 5 g) foram utilizados neste protocolo e divididos em quatro grupos: grupo NC (n = 3), grupo OA (n = 3), grupo C. acnes (n = 3) e grupo OA + C. acnes (n = 3).

1. Desenvolvendo o modelo de acne

  1. Meça e registre a espessura das orelhas de rato usando um paquímetro eletrônico (consulte a Tabela de Materiais) antes da modelagem.
    1. Coloque a mandíbula externa do paquímetro eletrônico no ponto médio da borda externa da orelha e estenda-a até o canal auditivo. Registre a espessura de 2/3 pontos e a espessura de 1/2 pontos ao longo da linha. Meça cada ponto 3x e calcule os valores médios da espessura de dois pontos para ser considerada a espessura da orelha.
  2. Incline a cabeça do rato para um lado, faça a orelha voltada para cima e aplique 50 μL de ácido oleico (ver Tabela de Materiais) nos lados ventral e dorsal da orelha uniformemente, uma vez ao dia, por 25 dias.
  3. Do dia 21 ao dia 25, diariamente antes da aplicação do ácido oleico, anestesiar os ratos com isoflurano a 4% e, em seguida, injetar 50 μL de suspensão de C. acnes 1 ×10 7 UFC (ver Tabela de Materiais) por via intradérmica na superfície ventral da orelha usando uma seringa de 1 mL equipada com uma agulha de 34 G ou 36 G (ver Tabela de Materiais).
    NOTA: Tome cuidado para evitar vasos sanguíneos no ouvido ao injetar por via intradérmica. É necessária uma microseringa com agulha de 34 G ou 36 G (ver Tabela de Materiais). Para garantir a injeção intradérmica adequada, a agulha deve ser perfurada em um ângulo de 10 a 15 graus, com uma profundidade de aproximadamente 1 mm.
  4. No dia 25, meça e registre a espessura das orelhas, conforme descrito na etapa 1.1.
    NOTA: O grupo OA foi esfregado apenas com ácido oleico, conforme descrito na etapa 1.2, e injetado com soro fisiológico do 21º ao 25º dia. O grupo C. acnes foi injetado apenas por via intradérmica por suspensão de C. acnes , conforme descrito na etapa 1.3. O grupo OA + C. acnes foi tratado com ácido oleico e suspensão de C. acnes , conforme descrito nas etapas 1.2 e 1.3.

2. Coleta e análise de tecidos

  1. No dia 26, depois que os ratos são sacrificados humanamente usando um método aprovado institucionalmente, perfure o tamanho fixo nas orelhas bilaterais com uma broca de anel de 8 mm.
  2. Mergulhe os tecidos da orelha em paraformaldeído a 4% por 24 h, seguido de inclusão em parafina e corte em fatias de 5 μm de espessura para coloração de hematoxilina e eosina (HE)20. Observe os cortes em um microscópio óptico e registre as alterações patológicas para avaliação de acompanhamento por um patologista. Atribua pontuações às alterações patológicas de acordo com a Tabela 1 (ver também Figura 1).
  3. Desparafinize, reidratie e aqueça as seções para recuperação de antígenos. Inativar peroxidases endógenas incubando com 0,3% de H2O2 em metanol por 15 min à temperatura ambiente.
  4. Lave as seções com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e incube-as com BSA a 3% por 30 min em temperatura ambiente.
  5. Incubar as secções com anticorpo monoclonal TNF-α (diluição 1:800) (ver Tabela de Materiais) a 4 °C durante a noite.
  6. Lave as seções com PBS novamente e incube com anticorpo secundário conjugado com peroxidase de rábano (consulte a Tabela de Materiais) por 50 min.
  7. Após outra lavagem com PBS, aplique a mistura de 3,3'-diaminobenzidina (DAB) nas lâminas e monitore o processo de coloração ao microscópio, interrompendo a reação com PBS quando a intensidade desejada for atingida.
  8. Contra-core as seções com hematoxilina de Meyer por 1 min, enxágue-as com água corrente, desidrate e monte as seções. Observe os cortes ao microscópio e registre as alterações patológicas para avaliação de acompanhamento por um patologista.

3. Análise estatística

  1. Realize análises estatísticas.
  2. Apresente os dados como média ± desvio padrão. Acesse a normalidade de todos os dados usando o teste de Shapro-Wilke. Se seguir uma distribuição normal, use ANOVA unidirecional para avaliar diferenças significativas. Para dados não normalmente distribuídos, aplique o teste de Kruskal-Wallis seguido pelas comparações múltiplas de Dunn. Um valor de p menor que 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Espessura e aparência da pele
Do dia 7 ao dia 21, as orelhas do grupo OA e do grupo OA + C. acnes foram significativamente mais espessas do que as dos grupos NC e C. acnes . No dia 25, as orelhas do grupo OA, grupo C. acnes e grupo OA + C. acnes eram significativamente mais espessas do que as do grupo NC (p < 0,05). A espessura média das orelhas durante o experimento é mostrada na Figura 2 e na Tabela 2.

Do 7º ao 25º dia, as orelhas do grupo OA e do grupo OA + C. acnes estavam espessadas e endurecidas, acompanhadas de eritema, escamas e comedões. Os ratos foram observados coçando as orelhas de vez em quando, o que causou sangramento. No 25º dia, foram encontradas pápulas nas orelhas do grupo C. acnes e do grupo OA + C. acnes (Figura 3).

Histopatologia
Paraceratose e hiperqueratose foram observadas nos folículos pilosos, juntamente com hipertrofia da camada granular e da camada espinhosa, e dilatação do infundíbulo do folículo piloso nas orelhas do grupo OA e do grupo OA + C. acnes . A derme dos grupos C. acnes e OA + C. acnes apresentou infiltração mista de células inflamatórias, incluindo linfócitos e neutrófilos. Além disso, a derme exibiu presença significativa de extravasamento de eritrócitos e abscessos em C. acnes e OA + C. acnes (Figura 4). Conforme mostrado na Figura 5, o escore patológico revelou um aumento no grupo C. acnes e no grupo OA em relação ao grupo NC e o escore foi significativamente maior no grupo OA + C. acnes do que nos grupos NC e OA (p < 0,05).

IHC
Como mostrado na Figura 6, o TNF-α foi altamente expresso na derme dos grupos C. acnes e OA + C. acnes .

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Figura 1: Imagens de amostra de escores patológicos. As células inflamatórias são marcadas com setas vermelhas. Consulte a Tabela 1 para a atribuição de pontuação. (A) Escore = 0, sem chifre no infundíbulo; (B) escore = 1, hiperplasia epitelial e acúmulo denso e consistente de corno distendendo o canal folicular, embora não grave; (C) pontuação = 1, um pequeno número de células inflamatórias ao redor dos folículos; (D) escore = 2, infiltração generalizada de células inflamatórias na derme; (E) escore = 3, acúmulo de corno denso que expande o infundíbulo e se estende para os ductos sebáceos, assemelhando-se aos comedões de casos clínicos; (F) presença de abscessos ao redor do infundíbulo que podem resultar em pápulas ou pústula. Barras de escala = 100 μm. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 2: As tendências de mudança da espessura da orelha do dia 0 ao dia 25. O grupo NC é indicado pela linha vermelha, o grupo OA é indicado pela linha azul, o grupo C. acnes é indicado pela linha verde e o grupo OA e C. acnes é indicado pela linha amarela. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-3
Figura 3: Aparência macroscópica das orelhas. Os comedões e pápulas são denotados por setas vermelhas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-4
Figura 4: Histologia das orelhas de rato. (▲) Hiperqueratose; (■) paraceratose; (•) infundíbulo expandido do folículo piloso; (♦) Infiltração de células inflamatórias. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-5
Figura 5: Escore patológico. @ indica diferença estatisticamente significativa entre o grupo NC e o grupo C. acnes ; # indica diferença significativa entre o grupo NC e o grupo OA + C. acnes ; * indica diferença significativa entre o grupo OA + C. acnes e o grupo OA (p < 0,05). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-6
Figura 6: Imagens IHQ da expressão de TNF-α em orelhas de ratos. (♦) Infiltração de células inflamatórias. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

PontuaçãoCaracterísticas
0Não comedogênico. (ver figura 1 A)
1Hiperplasia epitelial e um acúmulo denso e consistente de corno começando a distender o canal folicular. (ver Figura 1 B)
1A presença de um pequeno número de células inflamatórias, especialmente ao redor dos folículos ou ductos sebáceos. (ver figura 1 C)
2Infiltração generalizada de um grande número de células inflamatórias. (ver Figura 1 D)
3A presença de acúmulo de corno denso que expande o infundíbulo e se estende para os ductos sebáceos, juntamente com notável hiperplasia do epitélio folicular. (ver Figura 1 E)
3A presença de abscessos. (veja a Figura 1 F)

Tabela 1: Atribuição de pontuação patológica. As imagens de amostra são mostradas na Figura 1.

HoraGrupo NC (mm)Grupo OA (mm)Grupo C. acnes (mm)Grupo OA + C. acnes (mm)
Dia 00,4000±0,02500,4167±0,01440,4500±0,00000,4667±0,0382
Dia 70,5250±0,06610,7667±0,0878*▲0,4500±0,00000,7917±0,0764*▲
Dia 140,5083±0,02890,8167±0,1233*▲0,6083±0,03820,9333±0,0804*▲
Dia 210,5250±0,04331,0667±0,2241*▲0,5583±0,01440,9417±0,0722*▲
Dia 250,5750±0,05000,8250±0,1392*0,9500±0,1639*1,0583±0,0804*

Tabela 2: Espessura das orelhas. Os dados são exibidos como média ± desvio padrão. O símbolo "*" indica uma diferença estatisticamente significativa em comparação com o grupo NC; O símbolo "▲" indica uma diferença estatisticamente significativa em comparação com o grupo C. acnes (p < 0,05).

Discussão

Como a metodologia e os critérios de avaliação de um modelo de acne não eram claros, este protocolo teve como objetivo fornecer uma referência para os pesquisadores que estudam a acne. Devido ao pequeno tamanho da orelha do rato e à interferência causada pelo crescimento de pelos nas costas, o uso de creme depilatório e barbeador, a orelha do rato pode ser uma alternativa melhor para estabelecer um modelo de acne em roedores. Tentamos criar o modelo de acne na pele posterior de ratos, mas o efeito não foi tão bom quanto os observados na orelha do rato.

Alguns pesquisadores adotam apenas uma única metodologia para causar inflamação da acne, como aplicar óleos ou injetar micróbios14,16. No entanto, estudos mostraram que o aumento da secreção de sebo promoverá a proliferação excessiva de C. acnes em folículos entupidos, enquanto C. acnes, por sua vez, estimula a secreção anormal de glândulas sebáceas; A interação entre ambos pode exacerbar a inflamação da acne. Portanto, o modelo composto induzido por óleos e C. acnes pode ser mais consistente com as lesões clínicas da acne 10,21,22. Para avaliar objetivamente as alterações patológicas em diferentes grupos experimentais, desenvolvemos um sistema de pontuação inspirado em pesquisas anteriores, que inclui o acúmulo de queratina e o consequente aumento dos canais do folículo piloso e proliferação epitelial, a infiltração de células inflamatórias na derme e até mesmo o desenvolvimento de abscesso (Tabela 1 e Figura 1)16, 23. Utilizando este método de pontuação, juntamente com análises histopatológicas e imuno-histoquímicas (IHQ), descobrimos que a aplicação de C. acnes e ácido oleico nas orelhas levou a distúrbios dérmicos e inflamação mais significativos. Esses achados refletem os sintomas observados em casos moderados de acne humana, ressaltando o valor desse modelo composto em mimetizar o desenvolvimento de acne (Figura 4 e Figura 5)24.

Para melhor avaliar o modelo, é necessário registrar a espessura das espigas antes de aplicar óleo e C. acnes. Considerando que a espessura externa e interna da orelha são diferentes, registramos dois pontos específicos para garantir que os resultados fossem melhores para representar a espessura das orelhas e dois operadores colaboraram durante a medição das orelhas. Ao aplicar ácido oleico no ouvido, deve-se atentar para o fato de que a fluidez do ácido oleico faz com que ele flua facilmente para o canal auditivo e irrite os ratos; portanto, é necessário inclinar a cabeça dos ratos para evitar que o ácido oleico entre no canal auditivo.

Os comedões foram observados no 7º dia, e as lesões continuaram a ser agravadas até o final do experimento. A estimulação com C. acnes é outro fator importante que afeta a acne. C. acnes não apenas promove a síntese lipídica nas glândulas sebáceas, mas também reage com células inflamatórias ao redor do folículo piloso e glândulas sebáceas na derme para induzir fatores inflamatórios; Isso agrava ainda mais a resposta inflamatória 6,25. Portanto, usamos injeção intradérmica de C. acnes para acelerar a inflamação. Considerando que as orelhas dos ratos são extremamente finas, são necessárias microagulhas para evitar perfurá-las. Para garantir a injeção intradérmica adequada, a agulha deve ser perfurada em um ângulo de 10 a 15 graus, com uma profundidade de aproximadamente 1 mm. Além disso, quando um operador realiza a injeção intradérmica, outro operador deve fixar a cabeça dos ratos para evitar que as orelhas sejam perfuradas. Para evitar hemorragia, o local da injeção deve evitar os vasos sanguíneos superficiais dos ratos. Após serem injetadas com C. acnes, as orelhas ficaram significativamente mais ásperas, vermelhas e inchadas e encontradas com pápulas (Figura 3).

As aplicações de sebo/componentes de sebo e C. acnes variam em diferentes experimentos. Alguns pesquisadores adotaram o método de injeção com C. acnes uma vez e depois aplicação com sebo por sete dias, o que induziu abscesso, eritema e endurecimento no dorso de ratos19. Alguns outros pesquisadores injetaram C. acnes por 4 dias e espalharam sebo por 30 dias nas orelhas de ratos18. Não existe um padrão unificado porque a inflamação da acne está relacionada à aplicação de sebo/componentes sebáceos, à atividade e concentração de C. acnes e aos tecidos do modelo. Nesse experimento, em vez de sebo artificial, o ácido oleico foi utilizado para simular o sebo, considerando que o ácido oleico não só induz a queratinização dos folículos pilosos, estimula a inflamação da epiderme, mas também promove o crescimento de C. acnes 6,7,8. No experimento, 7 dias após a aplicação do ácido oleico, as orelhas dos ratos apresentaram vermelhidão e inchaço. Do dia 7 ao dia 14, as orelhas dos ratos começaram a apresentar escamas e comedões. Do dia 15 ao dia 21, os comedões aumentaram, mas não foram observados mais sintomas de acne. No dia 21, começamos a injetar por via intradérmica 1 × 107 UFC C. acnes, uma abordagem amplamente utilizada documentada em estudos anteriores19.

No início, os efeitos não eram óbvios, mas depois, encontramos pápulas nas orelhas dos ratos injetados com C. acnes. Como a espessura da orelha não apresentou variação significativa ao longo do tempo entre os grupos, optou-se por encerrar o experimento no dia 25 (Figura 2 e Tabela 2). Este protocolo ainda tem algumas limitações. O pequeno tamanho da área da orelha pode afetar o tratamento medicamentoso de acompanhamento. C. acnes não é a única microbiota envolvida no processo patológico da acne, por isso pode ser melhor usar uma variedade de bactérias para induzir a acne para mimetizar a condição clínica26.

Divulgações

Todos os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências da Natureza da China (nº 81974572 e nº 82274523) e pela Universidade de Medicina Chinesa de Pequim (nº 202310026002).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Indicador anaeróbioMitsubishi, JapãoC-22
AnaeroPackMitsubishi, JapãoC-11, C-41
Columbia placa de ágar sangueBeNa Cuture Collection, ChinaBNCC330605
Incubadora de temperatura constanteSHANGCHENG, China303-0
CotoneteHYNAUT, China_
Cutibacterium acnesBeNa Cuture Collection, ChinaBNCC330605
Dako REAL EnVision Sistema de Detecção, Peroxidase / DAB +, Coelho / RatoDAKO, DinamarcaK5007
Zhejiang Oujian Medical Apparatus, China_
Balança eletrônicaJINXUAN, ChinaA017
Paquímetro eletrônicoDeli, ChinaDL90150
Ácido oleico (reagente analítico, AR)Fangzheng, China_
Injeção de cloreto de sódioCR Double CRANE, ChinaY2212241
SPSS EstatísticasIBM, EUA26.0
seringas hipodérmicas estéreisPolímero médico do grupo Shandong weigao, China_
TNF Alpha Anticorpo monoclonalProteintech Group,int, EUA60291-1-lg
Agulha de injeção estéril descartável

Referências

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