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Artigo de método

Um modelo de queimadura suína para investigar o processo de cicatrização em múltiplas feridas de queimaduras de profundidade

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DOI:

10.3791/66362

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23 de fevereiro de 2024

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1Vascularized Composite Allotransplantation Laboratory, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 2Shriners Children’s Boston, 3Department of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery, Rennes University, 4SITI Laboratory, UMR, INSERM, Université de Rennes, 5Center for Engineering in Medicine and Surgery, Department of Surgery, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 6Innovative Therapies in Haemostasis, INSERM UMR-S, University of Paris

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve um modelo reprodutível de queimadura de várias profundidades em miniporcos de Yucatán.

Resumo

A cicatrização de queimaduras é um processo complexo e longo. Apesar da vasta experiência, os cirurgiões plásticos e as equipes especializadas em centros de queimados ainda enfrentam desafios significativos. Entre esses desafios, a extensão do tecido mole queimado pode evoluir na fase inicial, criando um equilíbrio delicado entre tratamentos conservadores e remoção de tecido necrosante. As queimaduras térmicas são o tipo mais comum e a profundidade da queima varia de acordo com vários parâmetros, como temperatura e tempo de exposição. A profundidade da queima também varia com o tempo, e o agravamento secundário da "zona de sombra" continua sendo um fenômeno pouco compreendido. Em resposta a esses desafios, vários tratamentos inovadores foram estudados e outros estão em fase inicial de desenvolvimento. Nanopartículas em curativos modernos e pele artificial são exemplos dessas terapias modernas ainda em avaliação. Em conjunto, tanto o diagnóstico de queimaduras quanto os tratamentos de queimaduras precisam de avanços substanciais, e as equipes de pesquisa precisam de um modelo confiável e relevante para testar novas ferramentas e terapias. Dentre os modelos animais, os suínos são os mais relevantes devido às suas fortes semelhanças na estrutura da pele com os humanos. Mais especificamente, os miniporcos de Yucatán apresentam características interessantes, como pigmentação de melanina e crescimento lento, permitindo o estudo de fototipos altos e cicatrização a longo prazo. Este artigo tem como objetivo descrever um protocolo confiável e reprodutível para estudar queimaduras de múltiplas profundidades em miniporcos de Yucatán, permitindo o acompanhamento a longo prazo e fornecendo um modelo relevante para estudos diagnósticos e terapêuticos.

Introdução

As queimaduras são um grande problema de saúde pública e afetam mais de 480.000 pacientes nos EUA a cada ano, de acordo com o National Burn Repository 1,2. Isso leva a mais de 50.000 hospitalizações anuais por casos complexos não fatais que requerem cuidados aprofundados2. Além disso, as queimaduras são uma causa fundamental de mortalidade e morbidade militar e são responsáveis por 10% a 30% das baixas militares 3,4. O manejo das queimaduras permaneceu praticamente inalterado por muito tempo, apesar de seus imensos e diversos impactos nos pacientes, variando de físicos a psicológicos e emocionais5.

O diagnóstico inicial e a avaliação das queimaduras levam a uma classificação basal de acordo com o tipo de queimadura (primeira, segunda e terceira) ou a profundidade do tecido afetado (superficial, parcial e profunda)6,7,8. As queimaduras de espessura parcial (primeiro e segundo grau) envolvem a epiderme e diferentes profundidades da derme (derme superficial ou profunda, ou seja, queimaduras superficiais e profundas de segundo grau)9. Em particular, danos aos apêndices na derme profunda excluem a possibilidade de reepitelização do epitélio anexial10. Por definição, as queimaduras de espessura total atingem a gordura subcutânea, a fáscia e/ou o músculo subjacente (queimaduras de terceiro grau) e, às vezes, o osso (também chamadas de queimaduras de quarto grau)11,12.

Após a hospitalização, os pacientes queimados recebem cuidados especiais envolvendo uma estratégia que consiste em um delicado equilíbrio entre desbridamento e preservação do tecido. O tecido mole danificado e/ou secundariamente infectado precisa ser removido progressivamente até que o tecido saudável seja exposto, permitindo o uso de curativos específicos e enxertos de pele para melhorar o processo de cicatrização 13,14,15,16. No entanto, é necessário cautela durante a cirurgia para evitar a remoção não intencional do tecido em cicatrização e reduzir as complicações para uma recuperação ideal. Biologicamente, as queimaduras exibem uma área necrótica central circundada por uma zona de 'sombra' ou 'estase', indicando isquemia potencialmente reversível. Essa área pode se deteriorar, resultando em uma zona de necrose estendida, ou cicatrizar revertendo o processo apoptótico17,18. Essa gravidade variável das queimaduras apresenta desafios para os cirurgiões avaliarem com precisão, complicando o equilíbrio entre tratamentos conservadores e excisão cirúrgica19. Até o momento, nenhuma ferramenta eficiente está disponível para ajudar a caracterizar essa "zona de sombra" que precede a conversão de queima. O desenvolvimento de tais ferramentas é crucial para otimizar esse delicado equilíbrio.

Vários tratamentos foram testados para ajudar a diminuir a conversão secundária de queimaduras. No entanto, nenhuma terapia específica está disponível atualmente na clínica18. Outros exemplos de avanços no tratamento de queimaduras incluem o desenvolvimento de curativos e nanomateriais modernos20,21, pele de engenharia de tecidos22,23 e novas abordagens de cultura epidérmica24,25. Além disso, a cirurgia reconstrutiva moderna e os retalhos fasciocutâneos melhoraram o manejo dos efeitos posteriores a longo prazo, particularmente as contraturas de queimaduras após a cicatrização patológica das áreas de dobra26,27. Esses avanços trazem perspectivas promissoras para pacientes queimados, melhorando suas estratégias de tratamento e qualidade de vida, mas resultados recentes mostram que o impacto funcional ainda permanece substancial, tanto na esfera física quanto na psicológica28. Em conjunto, a demanda por avanços inovadores no diagnóstico e tratamento de queimaduras é substancial.

No geral, muitas abordagens visam melhorar o diagnóstico, o manejo e o tratamento de casos complexos de queimaduras, e os pesquisadores precisam de um modelo reprodutível e relevante para testar essas novas abordagens. Devido à sua complexidade biológica, envolvendo vários órgãos e reações sistêmicas, nenhum modelo in vitro se mostrou relevante para o estudo do processo de queimadura29. Modelos de roedores mostraram grandes discrepâncias com humanos devido a grandes diferenças na biologia, arquitetura da pele, elasticidade e falta de aderência às estruturas subjacentes29. Em contraste, o modelo suíno mostrou-se relevante devido à semelhança estrutural da pele suína com a pele humana 30,31,32. Apresenta-se com vascularização, composição de fibras elásticas e tempo de renovação semelhantes. Além disso, o folículo piloso e os anexos apócrinos permitem a reepitelização ilhada, como pode ser observado em queimaduras superficiais clínicas33,34. Mais especificamente, os modelos de minipig de Yucatán fornecem características interessantes, tornando-os relevantes para o estudo da pele pigmentada35 e resultados de longo prazo com alterações físicas mínimas36.

O objetivo deste artigo é descrever um modelo confiável de queimadura de vários graus em porcos de Yucatán, permitindo o estudo de várias queimaduras de segundo e terceiro graus sobre o mesmo assunto. Isso fornece um modelo relevante e reprodutível para o estudo de inovações diagnósticas e terapêuticas para o manejo de queimaduras. Além disso, este modelo apresenta diferentes tipos e gravidade de queimaduras, um acompanhamento de longo prazo que permite o estudo da contratura da queimadura e cicatrização patológica, e comportamento diferencial da pele pigmentada, que é conhecida por ter características específicas.

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Protocolo

Todo o trabalho com animais foi realizado de acordo com a lista de verificação ARRIVE (Animal Research: Reporting In Vivo Experiments)37 e estava em conformidade com o Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais do Hospital Geral de Massachusetts (IACUC) sob o protocolo #2021N000271. O cuidado humano foi prestado aos animais, seguindo o Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório38. Cinco miniporcos fêmeas de Yucatán de 30 kg foram usados para esses experimentos. Os animais foram obtidos de uma fonte comercial (ver Tabela de Materiais).

1. Cuidados pré-operatórios e anestesia

  1. Jejuar os animais por 12 h antes da anestesia geral.
  2. Inicie a anestesia por uma injeção intramuscular de 2-4 mg / kg de cloridrato de tiletamina e cloridrato de zolazepam e 1-2 mg / kg de xilazina, seguida de inalação de isoflurano (2-3% em oxigênio) (ver Tabela de Materiais) para manter a anestesia durante o procedimento.

2. Projeto e randomização de queimaduras

  1. Para estudar queimaduras parciais e totais com controles negativos no mesmo animal (sem variação interindividual), crie oito feridas no dorso de cada porco na área paravertebral. Execute três feridas de espessura total, três feridas de espessura parcial e duas feridas de controle.
  2. Numere as feridas de 1 a 8 e realize a randomização para alocar diferentes graus de queimadura (espessura parcial, espessura total, controle) para diferentes locais anatômicos nas costas.
    NOTA: A randomização de cada ferida (profundidade e localização) é realizada para melhorar a significância: Sabe-se que a derme do porco varia em termos de espessura e composição de colágeno39. Portanto, a randomização em cada animal é usada para diminuir possíveis vieses.

3. Delimitação da ferida da tatuagem

NOTA: O primeiro procedimento consiste na criação de tatuagens circulares no dorso do porco para localizar e numerar as feridas aleatórias (Figura 1). Isso é realizado dois dias antes do procedimento inicial de queimadura para permitir uma melhor aclimatação, mas pode ser realizado no dia do procedimento de queimadura.

  1. Após a anestesia (ver Passo 1) e intubação orotraqueal em decúbito dorsal40, coloque o porco em decúbito ventral e coloque cunhas macias (lençóis) sob o animal para seu conforto e estabilização (sob os membros anteriores, a região umbilical e os membros posteriores)41. Coloque um cobertor de aquecimento de ar forçado na cabeça e no pescoço do animal para manter a temperatura corporal adequada.
  2. Coloque uma linha reta no centro do dorso do porco para permitir a simetrização dos desenhos.
  3. Desenhe duas linhas verticais usando uma caneta dermográfica (ver Tabela de Materiais) em ambos os lados da linha central, colocada 6,5 cm lateralmente a ela. As duas linhas laterais serão usadas para colocar o centro dos círculos.
  4. Desenhe cada par de círculos de 4,5 cm de diâmetro simetricamente, mantendo uma distância mínima de 4 cm entre dois círculos distintos (Figura 1A).
  5. Uma vez feitos os desenhos, execute uma preparação de pele em uma única etapa (iodopovidona 7,5%) para diminuir a flora bacteriana da pele.
  6. Realize o procedimento de tatuagem42 de oito círculos de 4,5 cm usando uma máquina de tatuagem com agulha, tinta preta estéril e uma agulha esterilizada de 5 pontos (consulte a Tabela de Materiais). O resultado final é apresentado na Figura 1B.
  7. No caso de um procedimento de criação de queimaduras retardado, aplique pomada antibiótica tripla nas tatuagens e cubra-as com curativos adesivos transparentes.

4. Criação de feridas de queimadura e curativo avançado

NOTA: As queimaduras serão criadas colocando o bloco de latão em contato com a pele no local dedicado (randomização) por 30 s (invariável). A temperatura determinará a profundidade da queima.

  1. No dia do procedimento de queimadura, uma vez que o animal esteja anestesiado e colocado em decúbito ventral, conforme discutido na Etapa 1, coloque blocos cilíndricos de latão em recipientes de aço inoxidável cheios de contas de alumínio (consulte a Tabela de Materiais). Coloque os recipientes em uma placa de aquecimento com temperatura controlada. Defina uma placa de aquecimento para 65 °C (para as queimaduras de espessura parcial) e a segunda para 93 °C (para a queima de espessura total, Figura 2).
    NOTA: O recipiente pode ser mantido seco para evitar queimaduras (2-3 h necessárias para atingir o equilíbrio de temperatura) ou meio cheio de água (30 min para atingir o equilíbrio de temperatura). Se for usada água, os blocos de latão precisam ser completamente secos antes da etapa 4.5 para evitar queimaduras subsequentes devido a queimaduras.
  2. Insira um termômetro no cilindro de latão através de sua abertura central para monitorar sua temperatura central e confirme a temperatura da superfície com uma pistola de temperatura. Se necessário, aumente a temperatura da placa de aquecimento para 65 °C ou 93 °C no cilindro, apesar de uma pequena dissipação de calor.
    NOTA: A folha de alumínio pode ser usada para cobrir o recipiente e minimizar ainda mais a dissipação de calor, atingindo a temperatura desejada mais rapidamente.
  3. Paralelamente, coloque o animal em decúbito ventral para o procedimento de queima, semelhante ao procedimento de tatuagem (etapa 3.1).
  4. Quando o animal estiver pronto em decúbito ventral, prepare a pele em três etapas (iodopovidona 7,5%, solução salina 0,9%, secagem).
  5. Segure o bloco de latão com luvas resistentes ao calor e coloque-o no local dedicado à tatuagem, dependendo da randomização. Inicie o cronômetro assim que o bloco de latão tocar a pele. Tenha cuidado para não aplicar mais pressão na pele do que o próprio peso do bloco de latão.
  6. Após 30 s, remova o bloco de latão da pele e coloque-o de volta em seu recipiente de aquecimento dedicado. Monitore a temperatura até atingir o alvo e repita o procedimento para todas as feridas.
  7. Realize um curativo avançado de várias camadas para garantir a estabilidade do curativo após a recuperação do animal.
    1. Coloque uma gaze impregnada de petróleo em cada local de queimadura, incluindo controles, e cubra-a com uma gaze não tecida seca e um curativo adesivo grande e transparente.
    2. Pulverize uma tintura de solução de benjoim na pele circundante para melhor aderência dos pensos transparentes à pele.
    3. Envolva o animal em curativo adesivo auto-aderente, prestando atenção para não apertá-lo demais (restrição de volumes pulmonares).
    4. Complete o curativo adicionando uma camada final de meia tubular (tamanho adaptado ao animal) (ver Tabela de Materiais). Alternativamente, jaquetas de suínos personalizadas podem ser usadas se o animal não conseguir manter o curativo limpo durante o estudo
    5. Garanta a analgesia correta colocando um adesivo opióide transdérmico (fentanil) no pescoço do animal após injetar uma dose única de buprenorfina (0,05-0,1 mg / kg, IM) e uma dose única de carprofeno (2-4 mg / kg, IM).
    6. Após cada anestesia, monitore os animais de perto até 2 h após a recuperação. Use uma almofada quente, se necessário, e forneça comida livremente depois que uma posição totalmente em pé for alcançada.

5. Escarotomia de queimadura de espessura total

NOTA: Entre 1 e 3 dias de pós-operatório, os animais receberão excisão cirúrgica de espessura total da escara após as queimaduras de terceiro grau.

  1. Após uma preparação semelhante do animal, incluindo anestesia, intubação e colocação do animal em decúbito dorsal, prepare a pele por meio da preparação da pele em três etapas, execute o drapeado estéril nas costas do animal.
  2. Realize biópsias por punção de 4 mm (consulte a Tabela de Materiais) na ferida para confirmar o tipo de lesão.
  3. Realizar a escarotomia43,44 por uma incisão circular da escara com lâmina de bisturi estéril (n°15) até atingir a derme profunda.
  4. Segure um lado da escara firmemente com um par de pinças de tecido Adson estéreis (com 2/1 dentes) (consulte a Tabela de Materiais) e engate-a para cima para revelar o limite profundo da escara.
  5. Continue a escarotomia usando a lâmina do bisturi enquanto permanece no mesmo plano dentro da derme profunda / fáscia subjacente. Uma derme sangrando é considerada um sinal de viabilidade tecidual.
    1. Se uma arteríola for cortada durante o processo, faça uma cauterização mínima usando uma pinça de coagulação bipolar (consulte a Tabela de Materiais). CUIDADO: A cauterização extensa do leito da ferida criada pode resultar em cicatrização atrasada e deve ser estritamente evitada.
  6. Coloque um primeiro conjunto de guaze seco no leito da ferida por 5 minutos para aumentar a hemostasia local antes de colocar o curativo definitivo.
  7. Cubra as feridas da mesma forma que anteriormente (passo 4.7), com a adição de várias gazes secas para preencher a cavidade. Aplique as mesmas camadas mencionadas anteriormente: spray de benjoim de tintura, curativo transparente adesivo, envoltório autoadesivo, meia tubular.
  8. Forneça analgesia trocando o adesivo transdérmico opióide e injetando Caprofeno (2-4 mg / kg, IM).

6. Curativos de acompanhamento

NOTA: Os curativos subsequentes são realizados a cada 2 a 7 dias, dependendo do desenho do tratamento experimental e da tolerância do animal. Os curativos podem ser interrompidos após 21 dias para permitir a reepitelização em ambiente seco e melhorar a tolerância do animal. Alternativamente, se o grupo de tratamento necessitar de um ambiente úmido ou úmido, os curativos podem ser prolongados até o final do estudo. O período de acompanhamento foi estendido por até 10 semanas para estudar os processos de cicatrização agudos e prolongados.

  1. Anestesiar o animal por um curto período e colocá-lo em decúbito dorsal com um cone nasal (isoflurano 2-5 L/min).
  2. Remova os curativos anteriores e limpe as feridas com soro fisiológico estéril a 0,9% e gaze estéril.
  3. Aplicar o tratamento experimental, se aplicável.
  4. Da mesma forma, realize biópsias subsequentes durante este procedimento, se necessário para o estudo. O animal deve então receber analgésicos como carprofeno (2-4 mg / kg, IM, efeito de 24 horas).
  5. Cubra todos os locais da ferida, incluindo feridas de controle, com gaze impregnada de petróleo ou equivalente, gaze seca e não tecida e curativo adesivo transparente.

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Resultados

A Figura 2A,B mostra os resultados de múltiplas queimaduras no dorso de um minipig Yucatàn. As feridas (I) e (VII) são feridas de controle (37 °C). Feridas de segundo grau (II; III e VIII) apresentam vermelhidão intensa e bolhas. Em contraste, feridas de terceiro grau (IV; V; e VI) são pálidos e endurecidos à palpação. Deve-se notar que a ferida VIII parece intermediária entre o segundo e o terceiro grau: para fins de um estudo em andamento, aumentamos o tempo de contato par...

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Discussão

A cicatrização de feridas após queimaduras é um processo longo que pode levar vários meses, com várias opções de tratamento e considerações para o atendimento ao paciente 2,13. Para estudá-lo, é necessário um modelo confiável e reprodutível. Vários modelos animais foram descritos, incluindo principalmente roedores 29,45,46 e suínos

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Divulgações

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por um generoso financiamento do Shriners Children's Research Grant para S.N.T. Y.B. foi apoiado pelo Shriners Hospital for Children. Também agradecemos o financiamento ao SNT do Instituto Nacional de Saúde dos EUA (K99 / R00 HL1431149; R01HL157803; R01DK134590, R24OD034189), American Heart Association (18CDA34110049), Harvard Medical School Eleanor e Miles Shore Fellowship, Polsky Family Foundation e o Claflin Distinguished Scholar Award em nome do Departamento de Cirurgia do MGH e/ou Comitê Executivo de Pesquisa do MGH. Além disso, reconhecemos o apoio fornecido pelo Comitê Executivo de Pesquisa do Hospital Geral de Massachusetts para conceder o prêmio Fund for Medical Discovery (FMD) a R.J. Finalmente, o apoio da "Fondation des Gueules Cassées" (França), da Universidade de Rennes (França), do CHU de Rennes (França) e da Sociedade Francesa de Cirurgia Plástica a Y.B. é muito reconhecido. Os autores agradecem ao Knight Surgery Research Laboratory por sua contribuição e ajuda na anestesia dos animais.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Pinça de tecido AdsonJarit130-234
Contas de alumínioLab Armor42370-002Contas de armadura de laboratório 
Cloridrato de buprenorfinaRanbaxy PharmaceuticalsNDC:12469-0757-01Buprenex Carprofeno injetável
PfizerNADA 141-199Rymadyl 50mg/ml injetável 
Bloco de latão cilíndricoFeito à mãoN/ADesenho de engenharia incluído no manuscrito
Caneta dermográficaMcKessonMarcador de pele cirúrgico estéril
descartável #15 bisturis cirúrgicosMedlineMDS15315lâminas de bisturi
Adesivo de fentanilMylanNDC:60505-7082Sistema Transdérmico de Fentanil
Isoflurano PiramalNDC:66794-013-25Isoflurano, USP
McPherson Pinça de coagulação bipolarBovieA842Reutilizável, autoclavável
Miltex socos de biópsia variados (3,4 e 5 mm)Integra33-38Punções de biópsia- tamanho para se adaptar ao estudo
Gaze não tecidaStarryshineGZNW222 x 2" almofadas de gaze médica não tecida de 4 camadas
Povidona-IodoBetadineNDC:0034-9200-88Esfoliante cirúrgico 7.5% 
Solução isotônica estéril de cloreto de sódio 0,9%Aqualite SistemaRL-2095Solução salina estéril
Tinta de tatuagemSpaulding & RogersBlack - 2 oz - #9053
Marcador de tatuagemSpaulding & RogersSpecial Electric Tattoo Marker
Agulha de tatuagemSpaulding & Rogers1310251Tattoo 5 agulha
de ponta Tegaderm Filme Transparente Curativo3M1.628Grande curativo adesivo transparente
Placa quente com temperatura controladaCole-Parmer03407-11Agitador de placa quente StableTemp
TermômetroAmerican ScientificU14295Tubo termômetro de mercúrio
Tiletamina e cloridrato dezolazepamZoetisNDC: 54771-9050
Tintura Telazol de Benjoim SpraySmith & Sobrinho407000Spray de camada adesiva
Pomada antibiótica triplaFougeraNDC 0168-0012-31Pomada antibiótica tripla
Stockinette tubularMedlineNONNET02Curad Medline Redes elásticas sem látex
Manta de aquecimento3MBair Hugger 750 unidade
Xeroform Tira de gaze oclusivaCovidien8884433301Curativos de xilazina Vetone
NDC:13985-704-10AnaSed LA
Yucatà n minipigs (fêmea, 30 kg)Sinclair Bio ResourcesN/APigmentação total 
de aquecimento

Referências

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