Artigo de método

Farmacologia de Rede e Validação dos Mecanismos Antidepressivos de Qiangzhifang em um Modelo de Rato de Depressão Induzida por Estresse de Contenção Crônica

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DOI:

10.3791/68198

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6 de junho de 2025

 ,  ,  , 
1College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 3Office of Shandong College of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este estudo avaliou a eficácia antidepressiva de Qiangzhifang em um modelo de rato de depressão induzida por estresse de contenção crônica e elucidou seu efeito regulatório nas vias HIF-1 e JAK-STAT por farmacologia de rede e análise de docking molecular.

Resumo

A depressão é um transtorno psiquiátrico complexo que apresenta desafios significativos de tratamento. Qiangzhifang (QZF), um composto usado na medicina tradicional chinesa, demonstra potencial eficácia clínica no tratamento da depressão. No entanto, os mecanismos de ação e os ingredientes ativos do QZF não foram totalmente elucidados. O objetivo principal deste estudo foi elucidar os ingredientes ativos eficazes e os potenciais mecanismos moleculares do QZF para o alívio da depressão, integrando previsões de farmacologia de rede com validações experimentais.

Adotamos um modelo de estresse crônico de contenção (CRS) em ratos e realizamos testes comportamentais como o teste de campo aberto (OFT), teste de preferência por sacarose (SPT) e teste de nado forçado (FST) para avaliar os efeitos terapêuticos do QZF na depressão. Em relação aos parâmetros comportamentais, o grupo QZF apresentou massa corporal, razão de preferência por sacarose e tempo de residência na zona central significativamente maiores em comparação com o grupo modelo (P < 0,01, P < 0,01, P < 0,01) e um tempo de imobilização significativamente reduzido no teste de nado forçado (P < 0,001). Estudos de farmacologia de rede e docking molecular sugerem que o QZF pode ter efeitos antidepressivos modulando as vias HIF-1 e JAK-STAT, com genes-alvo importantes, incluindo AKT1, IL-6, MTOR e TP53, implicados em inflamação, neuroproteção e apoptose. Em conclusão, este estudo oferece novos insights sobre a modernização e o desenvolvimento de compostos da medicina chinesa para o tratamento abrangente da depressão.

Introdução

A depressão, um desafio generalizado de saúde global, é caracterizada por um humor deprimido persistente, interesse e prazer reduzidos e deficiências cognitivas e neurológicas1. Conforme relatado pela Organização Mundial da Saúde, a depressão afeta aproximadamente 380 milhões de pessoas em todo o mundo, e esse número deve aumentar2. Como um transtorno mental complexo e multifatorial, a depressão afeta a qualidade de vida dos pacientes e representa um ônus econômico e médico considerável para a sociedade, caracterizado por altas taxas de incidência, recorrência e incapacidade3.

A etiologia da depressão é complexa, com os mecanismos precisos ainda não totalmente compreendidos. À medida que a pesquisa neste campo progride, fatores como neuroinflamação, estresse oxidativo e apoptose têm atraído atenção significativa. Estudos indicam que pacientes com depressão apresentam níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias como TNF e interleucina-1β em comparação com indivíduos saudáveis, e uma maior prevalência de depressão é observada naqueles com condições inflamatórias4. No estresse oxidativo, as espécies reativas de oxigênio (ROS) são produzidas em excesso em resposta a estímulos nocivos, sobrecarregando as defesas antioxidantes do corpo e levando a um desequilíbrio entre os sistemas oxidativo e antioxidante, causando danos aos tecidos. O estresse oxidativo elevado na depressão pode aumentar a peroxidação lipídica e exacerbar os danos aos genes e proteínas celulares, impactando a função neuronal e contribuindo para a degeneração neuronal, apoptose e plasticidade prejudicada5. Além disso, as alterações observadas nas apresentações clínicas, marcadores bioquímicos e estruturas cerebrais em pacientes com depressão estão ligadas à apoptose. Estudos de imagem revelam redução do volume hipocampal e atrofia em pacientes com depressão, com a apoptose neuronal potencialmente desempenhando um papel fundamental nessas alterações6.

Atualmente, o tratamento medicamentoso é a principal abordagem para o manejo da depressão, sendo os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e os inibidores da recaptação da norepinefrina (NRIs) frequentemente empregados na prática clínica7. No entanto, esses medicamentos são acompanhados por efeitos adversos significativos. Além dos sintomas do sistema nervoso central, como dor de cabeça e insônia, a maioria dos antidepressivos também costuma apresentar efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo náuseas e diarreia 8,9. Alguns antidepressivos também podem causar disfunção sexual10, o que afeta gravemente os resultados do tratamento e reduz a adesão à medicação entre pacientes com depressão11. Além disso, a eficácia desses medicamentos é limitada para alguns pacientes. Estudos metabolômicos recentes indicaram que diferenças individuais na microbiota intestinal podem influenciar a eficácia do medicamento12. Portanto, o desenvolvimento de tratamentos mais seguros e eficazes continua sendo um foco crítico na pesquisa da depressão.

As formulações da medicina tradicional chinesa (MTC) demonstraram um potencial significativo no tratamento da depressão, atribuído aos seus efeitos sinérgicos envolvendo múltiplos componentes, alvos e vias13. A MTC postula que o qi Yang vigoroso é essencial para manter a vitalidade do corpo. Portanto, o professor Yuanqing Ding, aproveitando os princípios únicos do diagnóstico e tratamento da MTC e a extensa experiência clínica, propôs que "yang yu shen tui" é a patogênese fundamental da depressão. Com base nesse conceito, ele desenvolveu o Qiangzhifang (QZF) para abordar especificamente essa patogênese14. A aplicação clínica do QZF no tratamento da depressão demonstrou eficácia significativa, com uma taxa efetiva total de 71,43%15. O QZF é composto por vários materiais medicinais tradicionais chineses, incluindo Ramulus cinnamomi (gui zhi, GZ), Polygala tenuifolia (yuan zhi, YZ), Alpinia oxyphylla miq (yi zhi ren, YZR), Paeonia lactiflora (bai shao, BS), Fritillariae cirrhosae bulbus (chuan bei mu, CBM), Panax ginseng (ren shen, RS), Rhodiola rosea L (hong jing tian, HJT) e alcaçuz (gan cao, GC) (Arquivo Suplementar 1). Estudos demonstraram que Polygala tenuifolia é rica em saponinas e exibe efeitos neuroprotetores16. Da mesma forma, o par de ervas Ramulus Cinnamomi-Paeonia lactiflora demonstra eficácia potencial no alívio da dor e da depressão17. Além disso, as saponinas totais do ginseng podem reduzir os níveis de citocinas pró-inflamatórias do hipocampo, melhorar o comportamento depressivo e atenuar os danos ao nervo hipocampal em ratos18. O alcaçuz contém principalmente triterpenóides e flavonóides. Os flavonóides totais (LF) do alcaçuz podem desempenhar um papel antidepressivo, melhorando o comportamento depressivo, modulando a via de sinalização BDNF / TrkB e aumentando a plasticidade sináptica19. No entanto, os mecanismos específicos subjacentes aos efeitos antidepressivos do QZF permanecem obscuros, limitando assim sua aplicação generalizada.

Portanto, nosso estudo visa estabelecer um modelo de RSC em ratos com depressão, demonstrar o efeito terapêutico do QZF na depressão em ratos por meio de experimentos comportamentais e avaliar sistematicamente o mecanismo antidepressivo do QZF usando farmacologia de rede e tecnologia de docking molecular20. Ao esclarecer os componentes ativos e os alvos potenciais do QZF, os principais alvos da depressão podem ser localizados com precisão. Acreditamos que, ao explorar profundamente o mecanismo de ação do QZF, podemos não apenas fornecer opções de tratamento mais seguras e eficazes para pacientes com depressão, mas também fornecer uma base científica para a aplicação da MTC no tratamento da depressão.

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Protocolo

Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética em Experimentos Animais da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Shandong (número de aprovação: YYLW2023000327) e obedeceram ao Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório emitido pelos Institutos Nacionais de Saúde. Neste experimento, foram utilizados 40 ratos Wistar machos, saudáveis, grau FPS, com peso corporal médio de (140 ± 10) g (Figura 1). Consulte a Tabela de Materiais para obter uma lista de todos os materiais, equipamentos e software usados neste protocolo.

1. Modelo de depressão de rato

  1. Alojamento e agrupamento de animais
    1. Entre na sala de criação com os animais e numere-os usando um instrumento de marcação de cauda.
    2. Aloje os ratos individualmente em gaiolas, mantendo uma temperatura de 21 ± 2 °C e um ciclo claro/escuro de 12 h/12 h.
    3. Aclimatar os ratos em laboratório por 7 dias, proporcionando acesso ad libitum a comida e água enquanto os manuseia diariamente para adaptação.
    4. Após o período de aclimatação, medir o peso corporal e realizar os testes de preferência de sacarose (SPT) e testes de campo aberto (OFT).
    5. Com base nos dados experimentais, divida os ratos em quatro grupos, garantindo que cada grupo seja composto por 10 ratos: o grupo controle (CON), o grupo modelo (CRS), o grupo QZF e o grupo fluoxetina (F).
  2. Estabelecimento de um modelo de rato de Estresse de Contenção Crônica (CRS)
    1. Construa o dispositivo de retenção de ratos. Selecione um tubo de plástico transparente com diâmetro e comprimento adequados ao tamanho21 do rato, permitindo que o rato fique de pé e vire para dentro, evitando a fuga. Use um furador elétrico de ferro de solda para criar furos nas laterais do tubo de plástico e na tampa para garantir a circulação de ar adequada.
    2. Coloque suavemente os ratos nos dispositivos de contenção (exceto os do Grupo C) 1 h após a administração intragástrica diária do medicamento, garantindo que estejam em uma posição confortável.
    3. Prive todos os grupos de ratos de comida e água durante o período de contenção. Após o término do período de contenção, forneça-lhes comida e água suficientes uniformemente. Fixe a duração diária da contenção em 6 h (das 9:30 h às 15:30 h) e mantenha-a por 28 dias consecutivos.

2. Intervenção medicamentosa

  1. Administrar via gavagem: 1 mL de solução/100 g de peso corporal, fluoxetina (2,7 mg·kg-1·dia-1) e QZF (2 g·kg-1·dia-1)22. Forneça aos Grupos C e SRC solução salina normal equivalente para controle de variável única.
    NOTA: A administração diária do medicamento foi realizada às 08:00 h, iniciando-se de forma síncrona com o estabelecimento do modelo e persistindo durante todo o período de modelagem de 28 dias.

3. Teste de preferência de sacarose (SPT)

  1. Prive os ratos de comida e água por 24 horas antes do início do experimento.
  2. Preparar uma solução aquosa de sacarose a 1% e encher a solução e a água pura nos bebedouros dos animais experimentais para pesagem. Meça o consumo de água pura e água de sacarose pesando as garrafas antes e depois do experimento.
  3. Coloque uma garrafa de solução de sacarose e uma garrafa de água pura na entrada de água de cada tampa da gaiola de rato, uma à esquerda e outra à direita, para livre acesso à bebida. Para evitar que os ratos favoreçam um lado para a ingestão de água, troque as posições das garrafas de água à esquerda e à direita após 30 minutos do experimento.
  4. Após 1 h do experimento, remova todas as garrafas de água, pese-as prontamente e registre o consumo de solução de sacarose e água pura. Calcule a taxa semanal de preferência por sacarose usando a fórmula:
    Valor de preferência de sacarose = figure-protocol-1 × 100%

4. Medição do peso corporal

  1. Pesar os ratos semanalmente após a entrada no laboratório e definir o horário fixo para a pesagem às 7:00 da manhã. Estabeleça este esquema para facilitar a observação das mudanças de peso corporal.

5. Ensaio em campo aberto (OFT)

  1. Antes do início do experimento, aclimatar os ratos à sala comportamental por 1 h e ajustar a iluminação na caixa de campo aberto para garantir uma distribuição uniforme. Confirme se os ratos estão claramente visíveis no software de rastreamento.
  2. Utilize o sistema de rastreamento e análise de vídeo para dividir a superfície inferior da caixa de campo aberto (50 cm x 50 cm x 50 cm) em nove grades quadradas de área igual. Designe as oito grades adjacentes às paredes como a área periférica e a grade central como a área central.
  3. Coloque o rato na área central da caixa de campo aberto. Grave o movimento do rato por 5 minutos usando o sistema de rastreamento de vídeo.
  4. Depois de testar cada rato, limpe a câmara com etanol a 75% para remover o odor residual e evitar interferência no comportamento do próximo rato. Insira a distância total (mm) das atividades em campo aberto e o número de entradas na grade central nos registros OFT.

6. Teste de nado forçado (FST)

NOTA: O experimento de nado forçado com ratos compreende um pré-experimento e um experimento formal. Realizar o pré-experimento 24 h antes do experimento formal, seguindo o mesmo procedimento, com o rato nadando por 15 min.

  1. Transporte os animais experimentais para a sala comportamental pelo menos 30 minutos antes do experimento para permitir que eles se aclimatem ao ambiente.
  2. Prepare um cilindro cilíndrico transparente de água de plexiglass (50 cm de altura e 20 cm de diâmetro) e encha-o com água a 23-25 °C. Ajuste a profundidade da água com base no peso do animal, garantindo que a cauda do animal permaneça a uma certa distância do fundo do cilindro.
  3. Coloque lentamente os ratos no cilindro de água e fique quieto durante todo o experimento. Ative a câmera e o sistema de aquisição de sinal. Observe e registre a duração da imobilidade flutuante dentro de 300 s. Retire imediatamente os ratos da água e seque-os no final do experimento.
  4. Após cada sessão, substitua a água para evitar qualquer influência no próximo rato.

7. Predição farmacológica em rede

  1. Coleção de compostos QZF e alvos putativos
    1. Acesse o banco de dados de Farmacologia de Sistemas de Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP) (https://old.tcmsp-e.com/)23, o banco de dados HERB24 e o banco de dados TCMID (https://www.bidd.group/TCMID/). Use os oito nomes TCM em QZF, incluindo GZ, YZ, YZR, BS, CBM, RS, HJT e ZGC, como palavras-chave para pesquisar compostos ativos e alvos das ervas. Colete alvos do TCMSP e da previsão de alvo suíço (http://www.swisstargetprediction.ch/). Defina o valor do filtro como Probabilidade* > 0.
      NOTA: Normalmente, os ingredientes foram incluídos como ingredientes ativos com base em suas características farmacocinéticas: biodisponibilidade oral (OB) ≥ 30% e características semelhantes a medicamentos (DL) ≥ 0,1825.
  2. Previsão de alvos de doenças
    1. Pesquise a palavra-chave "depressão" no banco de dados GeneCards (https://www.genecards.org/), obtenha alvos genéticos associados à depressão, baixe a planilha eletrônica de alvos de doenças, filtre os escores genéticos superiores ao valor médio e compile uma lista de alvos de depressão26.
  3. Rede de drogas-componente-doença-alvo
    1. Crie uma nova planilha e preencha-a com alvos relacionados à depressão e alvos de medicamentos na mesma coluna. Clique em Iniciar na barra de menu | Formatação condicional | Regras de Células de Destaque | Valores duplicados. Selecione um formato (por exemplo, "Preenchimento Vermelho Claro") na caixa de diálogo que aparece27, clique em OK para exibir os resultados.
    2. Inicie o software de análise de rede e importe o arquivo da planilha clicando em Arquivo na barra de menu | Importação | Rede. Otimize a aparência da rede ajustando o tamanho e a cor dos nós no painel Estilo localizado no painel de controle esquerdo. Execute a análise de topologia de rede clicando em Ferramentas na barra de menus | Analise a Rede27.
  4. Rede de interação proteína-proteína (PPI)
    1. Acesse a ferramenta Jvenn (https://jvenn.toulouse.inrae.fr/app/example.html), carregue os alvos compostos e os alvos da doença separadamente, plote os Genes Sobrepostos (OGE) entre os alvos presumidos compostos e os alvos da doença. Clique nos números da imagem e copie-os para uma planilha e baixe a imagem do diagrama de Venn.
    2. Acesse o banco de dados STRING (https://stringdb.org/)28 e insira os OGEs da planilha no banco de dados. Especificamente, cole a lista de alvos sobrepostos de anti-depressão QZF na caixa de diálogo Lista de nomes . Selecione Homo sapiens na seção Organismos e clique em PESQUISAR | CONTINUAR. Selecione a opção Exportações na barra de título e baixe a tabela de resumo da rede PPI nos formatos PNG e TSV29.
  5. Triagem de proteínas centrais
    1. Inicie o software de análise de rede (https://cytoscape.org/). Em seguida, na barra de menu, clique em Arquivo | Importação | Rede | File para importar o arquivo de formato TSV gerado na etapa30 anterior.
    2. Selecione Analisar rede na barra de menus e clique no botão Analisar . Em seguida, visualize os resultados da análise e entenda as características estruturais gerais da rede, como o número de nós, o número de bordas e o grau médio.
    3. Aplicativos selecionados | Gerenciador de aplicativos na barra de menus. Procure MCODE, instale o plug-in e execute o plug-in para obter o destino do hub. Em seguida, procure por CytoNCA, instale o plug-in e concentre-se nos três valores de parâmetro de Grau, Centralidade de proximidade (CC) e Centralidade de intermediação (BC). De acordo com os valores desses parâmetros, rastreie os nós com maior grau, CC e BC, que geralmente são considerados proteínas centrais31.
  6. Análise de enriquecimento da Ontologia Gênica (GO) e da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto (KEGG)
    1. Abra a plataforma de bioinformática (https://www.omicshare.com/). Clique no menu Ferramentas , encontre a ferramenta de conversão de genes de identificação e clique nela. Em seguida, clique no botão de upload de arquivo , selecione a etapa gerada no núcleo dos genes-alvo e baixe a lista de IDs de arquivo convertida.
    2. No menu Ferramentas , clique na ferramenta Análise de enriquecimento KEGG dinâmico . Carregue a lista de ID do gene. Na opção Espécie , selecione Homo sapiens e clique no botão Enviar .
    3. No menu Ferramentas, clique na ferramenta Análise de enriquecimento GO dinâmico | Opção de gene | Opção de upload de arquivo. Selecione a lista de ID do gene e, na opção Espécie, selecione Homo sapiens. Selecione o tipo de GO para análise, incluindo Processo Biológico, Função Molecular e Componente Celular.
    4. Para os resultados da análise de enriquecimento KEGG e GO, defina o limite de filtragem como p < 0,05. Organize as contagens em ordem decrescente.

8. Verificação de encaixe molecular

  1. Visite o site do PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Digite os compostos alvo na barra de pesquisa. Clique na Estrutura 2D e faça o download.
  2. Abra o banco de dados PDB (https://www.Rcsb.org/). Selecione a estrutura cristalina com alta resolução e contendo o ligante original. Faça download do arquivo PDB.
  3. Para otimizar a estrutura da proteína, abra o software de visualização molecular. Carregue o arquivo PDB baixado. Remova as moléculas de água e salve o arquivo PDB otimizado.
  4. Abra o software de encaixe molecular e importe o arquivo PDB otimizado. No AutoDockTools, clique em Editar | Excluir Água para excluir moléculas de água. Clique em Editar | Adicionar hidrogênios | Adicione para adicionar átomos de hidrogênio à proteína e ao ligante29.
  5. No AutoDockTools, defina a barra receptora como receptor.pdbqt e a barra de ligante como ligand.pdbqt. Abra o arquivo pdbqt. file para visualizar os locais de ligação da proteína e do ligante e definir o tamanho e a posição da caixa de encaixe para garantir que ela possa envolver completamente a proteína receptora e o composto ligante. No AutoDockTools, clique em Grid | Defina a caixa de grade para definir as coordenadas e dimensões centrais da caixa e usar valores padrão para encaixe molecular. Os quadros de encaixe serão classificados automaticamente em ordem decrescente de energias de ligação.
  6. Abra o arquivo de resultados e registre o valor ideal da energia de ligação. Energias de ligação mais baixas indicam ligação mais estável. Use o software de visualização molecular para carregar o arquivo de resultados. Ajuste a visualização e a cor para exibir claramente a interação ligante-receptor.

9. Análise estatística

  1. Realize análises estatísticas no software de análise e visualização de dados científicos e represente todos os dados como a média ± SEM. Use ANOVA bidirecional de medidas repetidas para comparações entre grupos antes e depois da administração do medicamento. Empregue ANOVA unidirecional para comparações entre mais de dois grupos.
  2. Considere o valor de P < 0,05 como estatisticamente significativo.

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Resultados

Resultados de testes comportamentais no modelo de depressão de ratos induzida por RSC

Resultados do teste de preferência de sacarose
No início do estudo, não houve diferença no coeficiente de preferência por sacarose entre os grupos (P > 0,05). Após 28 dias de intervenção, o coeficiente de preferência pela sacarose do grupo RSC foi significativamente menor do que o do grupo CON (P < 0,05), enquanto os grupos F e QZF apresentaram coe...

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Discussão

A RSC é um método amplamente utilizado para estabelecer modelos animais de depressão. Esse modelo mimetiza o estresse psicológico crônico encontrado na vida humana e induz comportamentos semelhantes à depressão em ratos35. Neste estudo, o tubo de contenção de ratos foi construído em plástico transparente, garantindo a segurança do animal e permitindo uma observação clara durante o experimento. O tubo transparente media aproximadamente 18 cm de comprimento e 6 cm d...

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Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Agradecimentos

A pesquisa foi apoiada pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82374311), pela Administração Estatal de Medicina Tradicional Chinesa, Teoria Básica de Alto Nível da Medicina Tradicional Chinesa (MTC), Projeto de Construção de Disciplinas-Chave da Medicina Tradicional Chinesa (zyyzdxk-2023118), pelo Projeto Nacional de Construção de Estúdios de Especialistas em Medicina Tradicional Chinesa (Carta Nacional de Educação em Medicina Chinesa nº 75) e pela Fundação de Ciências Naturais da Província de Shandong (ZR2022LZY016). Os grânulos QZF foram preparados pelo Departamento de Produtos Farmacêuticos, Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Shandong.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Sistema de análise do comportamento animalXangai Xinsoft Tecnologia da Informação Co., LTDXR-SuperMaze
Ferramentas de encaixe automáticoO Instituto de Pesquisa Scripps
Cytoscape  softwareConsórcio CytoscapeVersão 3.7.2
Perfurador elétrico do furo do ferro de soldaNanjing Naiwei Technology Co., Ltd.
FluoxetinaLilly Suzhou Farmacêutica Co., LTD
Sistema experimental de campo abertoXangai Xinsoft Tecnologia da Informação Co., LTDXR-XZ301
PyMolSchrö Dinger
Qiangzhifang Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Shandong, Jinan, China
Tubo de plástico transparente Nantong Baiyang Plastic Products Co., Ltd. 

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