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Artigo de investigação

Eficácia da Decocção de Pele de Amendoim Modificada para Mielossupressão de Câncer de Pulmão

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DOI:

10.3791/68880

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16 de setembro de 2025

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1Department of Traditional Chinese Medicine, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 2Department of Cardiothoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 3Department of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 4College of Traditional Chinese Medicine, Hebei North University, 5Department of Geriatrics, The First Affiliated Hospital of Hebei North University

Neste artigo

Resumo

Este estudo avalia a eficácia da Decocção de Pele de Amendoim (PSD) modificada no alívio da mielossupressão em pacientes com carcinoma escamoso de pulmão avançado recebendo quimioimunoterapia. Os resultados clínicos e a farmacologia da rede revelam os mecanismos da PSD por meio das vias fosfoinositídeo 3-quinase-proteína quinase B/fator 1 induzível por hipóxia.

Resumo

Este estudo conduziu um estudo controlado randomizado para avaliar a eficácia e a segurança da Decocção de Pele de Amendoim modificada (PSD) na prevenção da mielossupressão em 60 pacientes com carcinoma de pulmão de células escamosas avançado recebendo quimioterapia mais imunoterapia. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber fator estimulador de colônias de granulócitos de cuidados de suporte padrão (5 μg/kg) ou suplementados com PSD modificado, conforme necessário. Os desfechos primários incluíram contagem de glóbulos brancos, contagem de neutrófilos, nível de hemoglobina, contagem de plaquetas e escores do questionário World Health Organization Quality of Life Brief Version (WHOQOL-BREF) medidos nos dias 4, 8, 12 e 20. Os desfechos secundários foram tempo de início, duração e recuperação da mielossupressão de grau III-IV, volumes cumulativos de transfusão de sangue e taxas de eventos adversos. Os resultados mostraram que a PSD atrasou significativamente o início da mielossupressão de grau III-IV (5,63 ± 1,10 vs. 4,10 ± 1,24 dias; p < 0,001) e encurtou sua duração (7,07 ± 1,72 vs. 9,97 ± 1,16 dias; p < 0,001), melhorando os escores do WHOQOL-BREF sem aumentar as taxas de eventos adversos. A farmacologia da rede revelou que os principais componentes ativos têm como alvo a interleucina-6, o fator de necrose tumoral e o fator de crescimento endotelial vascular A por meio das vias de sinalização da fosfoinositídeo 3-quinase-proteína quinase B e do fator 1 induzível por hipóxia, sustentando os efeitos protetores do PSD contra a mielossupressão. No geral, o PSD mitiga efetivamente a mielossupressão induzida por quimioterapia e melhora a qualidade de vida do paciente.

Introdução

O câncer de pulmão é classificado como a malignidade com as maiores taxas de incidência e mortalidade na China. As projeções sugerem que, até 2025, o número de pacientes com câncer de pulmão na China deve ultrapassar um milhão, posicionando o país como o epicentro global da carga de câncer de pulmão. O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) constitui 80% a 85% de todos os casos de câncer de pulmão1, com o carcinoma de células escamosas do pulmão representando 20% a 30% desses casos2. Nos últimos anos, o advento dos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) alterou significativamente o cenário de tratamento do carcinoma pulmonar de células escamosas avançado, alterando significativamente a prática clínica. O estudo KEYNOTE-024 foi o primeiro a revelar a potente eficácia dos ICIs em CPCNP avançado com alta expressão do ligante de morte programada 1 (PD-L1) (PD-L1 ≥50%), embora apenas 18,4% dos participantes apresentassem histologia escamosa3. O estudo EXPRESS II estabeleceu que, entre os pacientes com NSCLC avançado no cenário do mundo real na China, apenas 21,5% dos pacientes com NSCLC avançado exibiram PD-L1 ≥50%4.

A quimioterapia pode ter sinergia com ICIs liberando antígenos associados ao tumor, remodelando o microambiente imunológico e modulando a função das células T. Como resultado, as combinações de quimioterapia com ICI são agora o padrão de primeira linha para carcinoma de pulmão de células escamosas avançado. Embora a toxicidade hematológica geral seja menor com ICIs isoladas do que com quimioterapia, a mielossupressão continua sendo um efeito adverso comum relacionado à quimioterapia, interrompendo a proliferação e a maturação das células da medula óssea. Em casos graves, isso pode levar a complicações, como infecções, anemia e sangramento, necessitando de reduções de dose ou impactando o esquema de tratamento, afetando adversamente o prognóstico do paciente e até mesmo colocando vidasem risco 5. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), comumente usado para tratar neutropenia, age rapidamente, mas tem efeito de curta duração, e alguns pacientes podem apresentar reações adversas, como febre, dor óssea e fadiga6. Anemia grave ou trombocitopenia secundária requer a transfusão de hemoderivados caros e escassos.

A medicina tradicional chinesa (MTC) carece de uma classificação específica para mielossupressão; no entanto, com base em manifestações clínicas, como tontura, fadiga, fraqueza lombar e joelhos, palpitações, falta de ar, sangramento, suscetibilidade a infecções e febre, pode ser classificada em síndromes da MTC como 'deficiência sanguínea', 'síndrome sanguínea' ou 'febre de lesão interna'7. Os medicamentos quimioterápicos, devido às suas propriedades nocivas, tendem a gerar "calor tóxico", danificando as funções dos órgãos e, em última análise, levando a danos na medula óssea. Os principais mecanismos patológicos são identificados como deficiência de baço e rim e Qi e sangue insuficientes 8,9. Clinicamente, o tratamento da MTC se concentra no fortalecimento do baço e dos rins e na nutrição do Qi e do sangue. À medida que a eficácia da MTC no alívio da mielossupressão induzida por quimioterapia ganha reconhecimento, seu papel é cada vez mais valorizado. A Decocção de Pele de Amendoim (PSD), fórmula derivada da experiência clínica da equipe hospitalar no tratamento da mielossupressão, contém pele de amendoim, Astragalus membranaceus, Herba Agrimoniae, Spatholobus suberectus, Codonopsis pilosula, Colla Corii Asini, Atractylodes macrocephala, Poria, Glycyrrhiza uralensis, Angelica sinensis, Forsythia suspensa, Psoralea corylifolia, Ligustrum lucidum, Eclipta prostrata, e datas chinesas. O extrato polifenólico da pele de amendoim KK4-PSE, quando combinado com quimioterapia, pode não apenas alcançar maior inibição do tumor, mas também mitigar significativamente a hepatotoxicidade induzida pela cisplatina e pelo 5-FU10, alinhando-se com a teoria da MTC e os resultados da pesquisa farmacológica moderna11. Ingredientes como Colla Corii Asini, pele de amendoim, Astragalus membranaceus e Poria fortalecem o baço, aumentam o Qi, nutrem o sangue e consolidam a base do corpo, regulando a imunidade12. Ligustrum lucidum, Eclipta prostrata e tâmaras chinesas fortalecem o rim, repõem a deficiência e promovem a hematopoiese. As intervenções atuais dependem de injeções de G-CSF de curta duração e transfusões de sangue, que freqüentemente causam dor óssea medular (relatada em 20%-38% dos pacientes) e podem necessitar de atrasos no tratamento ou internações hospitalares13,14. Os polifenóis da pele do amendoim ricos em flavonóides de bronze exibem potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, sugerindo que o PSD modificado pode oferecer suporte hematopoiético sustentado com menos efeitos colaterais e redução da carga de saúde11.

Portanto, este protocolo se concentra em pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas escamosas em estágio IV com idade entre 18 e 75 anos com deficiência de sangue Qi submetidos a quatro ciclos de quimioterapia padrão mais imunoterapia. O PSD modificado (30 g de pele de amendoim decoctada em 500 mL de água a 100 ° C por 30 min, filtrado por uma peneira de 200 malhas, administrado quente em duas doses divididas 30 min após a refeição) é avaliado quanto à sua eficácia na mitigação da mielossupressão induzida por quimioterapia. A farmacologia de rede e as análises de docking molecular são usadas para elucidar os principais componentes ativos da fórmula e os principais alvos moleculares, fornecendo informações mecanicistas e orientação de aplicação clínica.

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Protocolo

Este protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Norte de Hebei (nº W2021018) e segue a Declaração de Helsinque. Todos os participantes foram informados e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Os reagentes, equipamentos, software e URLs de banco de dados usados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Estudo clínico

  1. Participantes do estudo
    Usando uma abordagem de amostragem de conveniência, os dados foram coletados de 60 pacientes tratados no Departamento de Oncologia de Medicina Tradicional Chinesa do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade do Norte de Hebei entre janeiro de 2021 e outubro de 2022. Esses pacientes completaram quatro ciclos de tratamento de primeira linha para carcinoma espinocelular avançado do pulmão, consistindo em sintilimabe (200 mg no dia 1), gencitabina (1.000 mg / m2 nos dias 1 e 8) e cisplatina (75 mg / m2 nos dias 1 e 2). Os pacientes foram divididos aleatoriamente em um grupo de observação e um grupo controle, com 30 pacientes em cada grupo.
    Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) diagnóstico de medicina ocidental baseado nas Novas Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento de Tumores Malignos Comuns15, preenchendo os critérios diagnósticos para câncer primário de pulmão, com confirmação histológica ou citológica de carcinoma espinocelular de pulmão, avaliado como estágio IV por imagem; (2) um diagnóstico de MTC de acordo com os Princípios Orientadores Clínicos para Novos Medicamentos da Medicina Tradicional Chinesa16, consistente com a diferenciação de Qi e deficiência de sangue; (3) com idade entre 18 e 75 anos; (4) um período de sobrevida estimado >3 meses; (5) participação voluntária no estudo com consentimento informado assinado; (6) Mielossupressão de grau III-IV, definida de acordo com os critérios de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos v5.0 como contagem de glóbulos brancos (leucócitos) < 2,0 × 109/L ou contagem de ANC < 1,0 × 109/L para grau III e contagem de leucócitos <1,0 × 109/L ou ANC <0,5 × 109/L para grau IV; e (7) última sessão de quimioterapia concluída dentro de 3 dias antes da inscrição.
    Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) pacientes com transtornos mentais incapazes de cooperar com pesquisadores ou com tumores primários em outros locais; (2) alergias a quaisquer ingredientes da medicina chinesa usados neste estudo; (3) infecções ou sangramento incontroláveis; ou (4) disfunções cardiovasculares graves ou de outros órgãos.
  2. Preparação de decocção
    Os ingredientes do PSD modificado incluíram pele de amendoim (30 g), Astragalus membranaceus (30 g), Herba Agrimoniae (30 g), Spatholobus suberectus (30 g), Codonopsis pilosula (24 g), Colla Corii Asini (10 g), Atractylodes macrocephala (15 g), Poria (15 g), Glycyrrhiza uralensis (10 g), Angelica sinensis (6 g), Forsythia suspensa (15 g), Psoralea corylifolia (10 g), Ligustrum lucidum (15 g), Eclipta prostrata (15 g) e tâmaras chinesas (10 peças).
    O processo de preparação começou com a imersão das ervas em um pote de decocção de cerâmica com 500 mL de água purificada por 30 min. Este foi aquecido até ferver (100 °C) e mantido por 30 min, mexendo a cada 10 min. A mistura foi filtrada por uma peneira de 200 malhas em um recipiente estéril, e o resíduo foi descartado.
  3. Grupos de estudo e procedimento de tratamento
    Grupo controle: recebeu cuidados de suporte sintomáticos. Se houvesse febre, antibióticos sensíveis eram administrados. Se a hemoglobina (Hb) fosse <60 g/L, os glóbulos vermelhos suspensos eram transfundidos. Se a contagem de plaquetas (PLT) fosse de <30 × 109/L e houvesse risco de sangramento espontâneo, as transfusões de PLT eram administradas, continuando por 2 semanas.
    Grupo de observação: todos os tratamentos do grupo de controlo mais PSD modificado (ver passo 1.2.1, Preparação da decocção). A decocção foi administrada morna (≈40 °C) em duas doses fracionadas (250 mL cada), 30 min após o café da manhã e o jantar, com o paciente sentado ereto. Os pacientes foram instruídos a registrar cada dose em um registro de adesão.
  4. Recolha de dados
    Para a coleta de dados, foram seguidas as seguintes etapas: (1) Dados gerais: sexo, idade e tempo de doença; (2) Coleta de contagem de leucócitos pós-tratamento, contagem de NEU, nível de Hb e contagem de PLT nos dias 4, 8, 12 e 20; (3) Documentação da ocorrência, duração e tempos de recuperação da supressão da medula óssea de grau III-IV (definida por qualquer um dos seguintes critérios: contagem de leucócitos <2 × 109/L, contagem de NEU < 1,0 × 109/L, nível de Hb <80 g/L, contagem de PLT <50 × 109/L); (4) Coleta de escores de qualidade de vida antes do tratamento e nas semanas 1 e 2 após o tratamento. O questionário World Health Organization Quality of Life Brief Version (WHOQOL-BREF) foi utilizado para avaliar os escores de qualidade de vida de dois grupos de pacientes com carcinoma escamoso de pulmão avançado antes e após o quarto ciclo de quimioterapia combinada com imunoterapia. Este questionário é composto por 26 itens, 2 itens gerais e 24 itens em quatro domínios (saúde física, saúde psicológica, relações sociais e meio ambiente), cada um pontuado em uma escala Likert de 5 pontos (faixa de pontuação total: 26-130). Escores mais altos indicam melhor qualidade de vida17; (5) Coleta de indicadores de função hepática (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST]) e indicadores de função renal (creatinina sérica [CREA], níveis de Na+, K+ ) antes do tratamento e no dia 8 após o tratamento; (6) Reações adversas durante o tratamento, incluindo comprometimento da função hepática (ALT e/ou AST elevados), comprometimento da função renal (CREA) elevado), distúrbios eletrolíticos (níveis anormais de sódio sérico, potássio, cloreto) e anormalidades do eletrocardiograma (arritmias ou isquemia miocárdica de início recente).
  5. Segurança e eliminação de resíduos
    As reações adversas foram monitoradas em cada visita e os resíduos de decocção foram descartados de acordo com os procedimentos hospitalares de risco biológico.
  6. Análise estatística
    Todos os dados foram analisados estatisticamente usando o software SPSS. O teste de normalidade foi realizado por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Para dados de medição em conformidade com uma distribuição normal, a média ± o desvio padrão foram usados para apresentação e testes t de amostra independente foram aplicados. Os dados de medição repetida foram analisados usando análise de variância de medidas repetidas (ANOVA). Os dados de enumeração foram expressos como frequência (n) ou porcentagem (%) e analisados usando o teste χ2. Um valor de p bicaudal de <0,05 foi considerado uma diferença estatisticamente significativa.

2. Farmacologia de rede

  1. Aquisição, triagem e previsão de alvos dos principais componentes ativos
    Os componentes químicos do PSD modificado foram recuperados do Banco de Dados de Farmacologia de Sistemas de Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP) e do banco de dados da Enciclopédia de Medicina Tradicional Chinesa (ETCM)18,19. Os componentes ativos foram selecionados com base em seus parâmetros farmacocinéticos. As estruturas bidimensionais e os SMILES canônicos dos componentes ativos foram obtidos do PubChem20, e os alvos potenciais foram previstos usando o SwissTargetPrediction21. Todos os alvos previstos foram validados em relação ao UniProt22.
  2. Previsão de alvo de doença e alvo de droga-doença
    Os alvos da doença relacionados à 'mielossupressão' ou 'supressão da medula óssea' foram identificados por meio dos bancos de dados GeneCards23 e Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)24e, em seguida, validados usando o UniProt22. Após a desduplicação, os alvos da doença relacionados à mielossupressão/supressão da medula óssea foram obtidos, e a interseção desses alvos da doença com os alvos do componente ativo do medicamento foi identificada como os potenciais alvos terapêuticos do PSD modificado para o tratamento da supressão da medula óssea.
  3. Construção de uma rede de componentes-alvo de medicamentos
    Os alvos de interseção de genes relacionados à supressão da medula óssea e os componentes ativos do PSD modificado foram analisados usando a plataforma Venny 2.1 para identificar potenciais alvos terapêuticos. A rede de relacionamento 'alvo do componente do medicamento-doença' foi visualizada usando o software Cytoscape 3.8.2.
  4. Análise de ontologia gênica e análise de enriquecimento da via da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto
    Os potenciais alvos terapêuticos foram submetidos à análise de ontologia gênica (GO) e à análise de enriquecimento da via da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto (KEGG). Os alvos foram importados para o banco de dados DAVID, com a espécie e o histórico definidos como 'Homo sapiens'. Os 10 principais componentes celulares (CCs), processos biológicos (BPs) e funções moleculares (MFs) e as 20 principais vias de sinalização, classificadas por valor p, foram selecionados.
  5. Construção de redes de interação proteína-proteína
    Para elucidar ainda mais os mecanismos sinérgicos de alvos PSD modificados e alvos de doenças no nível da proteína, o banco de dados Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING)25 foi usado para prever as relações de interação proteica dos alvos principais. Os dados do alvo de interseção foram importados para o banco de dados STRING, definindo a espécie de pesquisa para 'Homo sapiens', a pontuação de interação mínima exigida para 'maior confiança' (0,900) e nós discretos foram ocultados para construir o diagrama de rede de interação proteína-proteína (PPI), identificando os principais alvos do PSD modificado no tratamento da supressão da medula óssea.
  6. Acoplamento molecular
    O docking molecular foi realizado entre os componentes de medicamentos de primeira linha na rede de componentes-alvo de medicamentos e as proteínas-alvo de melhor classificação na rede PPI. As estruturas moleculares dos componentes do fármaco foram obtidas no formato mol2 do banco de dados TCMSP, e as estruturas moleculares tridimensionais das proteínas-alvo no formato Protein Data Bank (PDB) foram obtidas do banco de dados PDB. Os arquivos de estrutura do componente e do gene alvo foram processados usando os softwares AutoDockTools e AutoDock Vina para docking molecular.

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Resultados

Seção de estudos clínicos
Informações gerais
Os resultados indicaram que o grupo de observação foi composto por 30 pacientes, sendo 16 homens e 14 mulheres, com média de 59,10 ± 6,56 anos de idade; O grupo controle também foi composto por 30 pacientes, sendo 17 homens e 13 mulheres, com média de 58,97 ± 6,22 anos de idade. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação ao sexo, idade ou tempo de doença (p > 0,05), conforme apres...

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Discussão

Neste estudo randomizado de 60 pacientes com carcinoma de pulmão escamoso em estágio avançado (estágio IV), a PSD modificada demonstrou efeitos protetores significativos contra toxicidade hematológica grave. Especificamente, a administração de PSD prolongou a latência para o início da mielossupressão de grau III-IV e encurtou sua duração em comparação com os cuidados de suporte padrão. Concomitantemente, os pacientes que receberam PSD exibiram melhorias clinicamente significativas nas mé...

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Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa Científica da Administração Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Hebei (2022423).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Angélica sinensisXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-AS-2021-10		-Seco, 6 g por dose
Astragalus membranaceusXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-AM-2021-02		-Seco, 30 g por dose
Atractylodes macrocephalaXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-AMa-2021-07		-Seco, 15 g por dose
Ferramentas do AutoDockInstituto de Pesquisa Scrippshttp://autodock.scripps.eduv1.5.6
AutoDock VinaInstituto de Pesquisa Scrippshttp://vina.scripps.eduv1.1.2
Datas chinesasXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-CZ-2021-15		-10 peças por dose
Codonopsis pilosulaXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-CP-2021-05		-Seco, 24 g por dose
Colla Corii AsiniXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CA-2021-06		-10 g por dose
CytoscapeConsórcio Cytoscapehttps://cytoscape.orgv3.6.0
DAVINIAIDhttps://david.ncifcrf.gov-
Aparelho de decocçãoPote de cerâmica-Capacidade ≥ 1 L, usado para decocção de ervas
Eclipta prostrataXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-EP-2021-14		-Seco, 15 g por dose
ETCMTCMIPhttp://www.tcmip.cn/ETCM-
Forsythia suspensaXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-FS-2021-11		-Seco, 15 g por dose
Cartões GeneCardsInstituto Weizmannhttps://www.genecards.org-
Glycyrrhiza uralensisFornecedor:Xiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-GU-2021-09		-Seco, 10 g por dose
Herba AgrimoniaeXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-HA-2021-03		-Seco, 30 g por dose
Ligustrum lucidumXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-LL-2021-13		-Seco, 15 g por dose
OMIMUniversidade Johns Hopkinshttps://omim.org-
PDBRCSBhttps://www.rcsb.org-
Pele de amendoimXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-PS-2021-01		-Seco, 30 g por dose
Concentrado de plaquetasGenérico--
PoriaXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-P-2021-08		-Seco, 15 g por dose
Psoralea corylifoliaXiangxue Farmacêutica Co., Ltd.
XSQ-PC-2021-12		-Seco, 10 g por dose
PubChemNCBIhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov-
G-CSF humano recombinanteGenérico-5 μ g/kg, injeção subcutânea
Antibióticos sensíveisGenérico--
Spatholobus suberectusXiangxue Farmacêutica Co.,
Ltd. XSQ-SS-2021-04		-Seco, 30 g por dose
SPSSIBMv26.0
CORDAELIXIRhttps://string-db.org-
Glóbulos vermelhos suspensosGenérico--
Previsão de alvo suíçoSIBhttp://www.swisstargetprediction.ch-
TCMSPNWUhttp://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php-
UniProtEMBL-EBIhttps://www.uniprot.org-
VennyBioInfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/v2.1
WHOQOL-BREFQUEMhttps://www.who.int/tools/whoqol-

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