Artigo de método

Avaliação da fragilidade em um modelo de camundongo idoso

DOI:

10.3791/69076

⸱

23 de setembro de 2025

 ,  , 
1Dept. of Anesthesiology & Perioperative Medicine, Mayo Clinic, 2Dept. of Physiology & Biomedical Engineering, Mayo Clinic

Neste artigo

Resumo

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O objetivo do presente protocolo é fornecer instruções e diretrizes para avaliar a fragilidade física em camundongos de laboratório C57Bl / 6x129J. São explicados detalhes específicos sobre cada medida utilizada no índice de fragilidade física. Vários métodos para relatar resultados de fragilidade também são apresentados.

Resumo

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Um índice de fragilidade (IA) é um método poderoso de avaliar modelos animais de envelhecimento, servindo como uma medida substituta da idade biológica e da expectativa de saúde. A fragilidade representa um estado de maior vulnerabilidade a desfechos adversos devido ao acúmulo de déficits de saúde que limitam a independência. O conceito é valioso para estudos em animais que informam a gerociência humana. Por exemplo, usando pontuações FI, animais com idade cronológica semelhante podem ser diferenciados por sua idade biológica. Assim, a IA pode ser usada em estudos pré-clínicos para medir a idade biológica, rastrear a fragilidade longitudinalmente e avaliar a expectativa de saúde.

Um índice de fragilidade murina foi desenvolvido recentemente usando 31 déficits relacionados à saúde. No entanto, seu comprimento e necessidade de equipamentos especializados apresentam limitações no uso prático. Aqui, apresentamos um índice de fragilidade adaptado de 16 itens que exclui parâmetros que requerem instrumentação especial ou testes invasivos. Os déficits selecionados são facilmente observáveis ou mensuráveis e avaliam os sistemas tegumentar, musculoesquelético, neuromuscular, sensorial, urogenital e respiratório. O peso corporal é medido para rastreamento longitudinal, mas excluído do cálculo da FI. Cada déficit é pontuado como 0, 0,5 ou 1, com base na gravidade, com o IF calculado como a média dos 16 escores de déficit.

Essa IA simplificada permite uma avaliação rápida de grandes coortes, pode ser aplicada longitudinalmente aos mesmos animais e não requer equipamento especializado. Demonstramos sua viabilidade em camundongos C57BL / 6×129, mostrando aumentos associados à idade na fragilidade, variação entre camundongos individuais e a capacidade de detectar déficits em vários sistemas. Essa ferramenta permite que os laboratórios incorporem a fragilidade em diversos projetos experimentais, fornece uma abordagem prática para avaliar a expectativa de saúde e aumenta a relevância translacional na gerociência. Este índice de fragilidade é adaptado de metodologias clínicas de fragilidade de camundongos previamente validadas e destina-se ao uso direto e longitudinal juntamente com estudos em andamento.

Introdução

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A fragilidade compreende o aumento da suscetibilidade a desfechos adversos à saúde tipicamente associados à idade avançada 1,2,3. Apresenta-se como diminuição da resiliência a estressores e perda da função fisiológica normal, potencialmente limitando a independência e predispondo os idosos a comorbidades e mortalidade 3,4,5. A fragilidade pode ajudar a explicar as diferenças nos desfechos de saúde comumente observadas entre aqueles da mesma idade cronológica6. Em humanos, as avaliações de fragilidade incluem o fenótipo de fragilidade 7,8 e o índice de fragilidade 9,10,11, que avaliam o desempenho físico (por exemplo, fraqueza, resistência ou perda de peso) e o número de déficits entre os sistemas de órgãos, respectivamente. Estudos em animais incorporaram um escore de fragilidade de cinco critérios físicos, bem como um índice de fragilidade de 31 itens 12,13,14. Ambas as abordagens têm seus pontos fortes e fracos. A fenotipagem da fragilidade permite uma excelente caracterização da diminuição do desempenho físico, de valor para projetos interessados em sarcopenia, disfunção neuromotora ou qualquer outra alteração relacionada ao envelhecimento na função física. A fenotipagem é não invasiva e não terminal. No entanto, esse método de quantificação da fragilidade requer equipamentos especializados (por exemplo, esteiras para roedores, rotarods, rodas de corrida e medidores de aderência) e consome muito tempo. Um fenótipo de fragilidade com foco na função física carece da robustez dos índices que consideram a fragilidade em vários sistemas do corpo. Assim, os índices de fragilidade desenvolvidos para avaliar déficits em vários sistemas criam uma classificação mais abrangente de fragilidade. Eles também são geralmente não invasivos, fáceis de administrar e não requerem equipamentos especializados ou muito tempo. Os índices de fragilidade baseados no acúmulo de déficit não avaliam prontamente a função cognitiva e introduzem subjetividade na pontuação de déficits, principalmente se forem usados vários avaliadores, embora os efeitos dessa subjetividade possam ser minimizados por meio da discussão e refinamento de técnicas de avaliação15.

O objetivo do presente método é quantificar a fragilidade usando uma ferramenta simples e prática, permitindo que a fragilidade seja adicionada como um resultado longitudinal a projetos existentes e futuros. Várias considerações foram feitas ao desenvolver uma medida de fragilidade para atender a esse objetivo, sendo uma delas a dependência de equipamentos especializados. Vários métodos de fenotipagem de fragilidade foram propostos, mas requerem equipamentos que podem ser inacessíveis para alguns ou impraticáveis para uso frequente. Por exemplo, o monitoramento de campo aberto é usado em alguns estudos de fenotipagem de fragilidade para medir comportamentos exploratórios e atividade física voluntária16,17. A fenotipagem por monitoramento de campo aberto requer câmera especializada e equipamento de computador e considerável comprometimento de tempo, pois os camundongos passam individualmente pelos períodos de aclimatação e observação. Outros fenótipos requerem o uso de equipamentos especializados, como esteiras para roedores e Rotarods 13,18,19. As demandas que um conjunto de testes, incluindo essas e outras medidas, coloca em animais são grandes demais para os testes frequentes e repetidos necessários em um projeto de estudo longitudinal, sem mencionar a aclimatação animal e o treinamento do investigador necessários para cada um. Portanto, embora não estejam alinhados com nosso objetivo, a fenotipagem da fragilidade e os testes comuns usados podem ser aplicáveis a experimentos que requerem observação longitudinal transversal e pouco frequente.

Os índices de fragilidade geralmente não são invasivos, são práticos para integrar em projetos e podem ser eficientes em termos de tempo12,20. O uso de um índice também permite que detalhes sejam extraídos de metodologias existentes que se mostraram reprodutíveis e confiáveis15,21. Em colaboração com várias equipes veterinárias com experiência na avaliação da fragilidade de camundongos, uma lista abreviada de critérios/déficits foi selecionada de uma lista maior12, incluindo critérios do tegumento (alopecia, perda da cor do pelo, dermatite, condição da pelagem), musculoesquelético (cifose, enrijecimento da cauda, tumores, abdômen distendido, escore de condição corporal), neuromuscular (distúrbios da marcha, tremor), sensorial (catarata, secreção/inchaço ocular), urogenital (prolapso retal e vaginal/peniano) e respiratório (frequência/profundidade respiratória). Esses déficits foram escolhidos especificamente porque cobrem uma ampla gama de sistemas e podem ser avaliados sem equipamentos ou exames especializados além do exame manual e em campo aberto. A lista específica da qual eles são extraídos foi clinicamente validada12 e confirmada como tendo alta confiabilidade entre avaliadores, conforme encontrado por vários grupos laboratoriais15,21. Esta foi uma consideração importante, dada a natureza subjetiva de muitos dos déficits escolhidos. As razões para os déficits serem excluídos do índice abreviado incluíram a exigência de algum tipo de especialização do equipamento (força de preensão, temperatura) além do escopo desejado deste índice simples (perda de bigodes, distúrbio vestibular, opacidade da córnea, perda de visão e audição, microftalmia, secreção nasal, piloereção) e evitação de desfechos humanos institucionais (diarréia, más oclusões, escala de careta de rato). A presente ferramenta, portanto, representa um subconjunto pragmático do índice validado de 31 itens, adaptado para minimizar as necessidades de equipamentos e a carga de tempo, mantendo a cobertura de vários sistemas. É importante notar que o presente protocolo descreve uma maneira pela qual um índice de fragilidade maior pode ser adaptado para atender aos objetivos de um determinado experimento, servindo como um guia para investigadores interessados em ferramentas simplificadas ou personalizadas para avaliar a fragilidade do camundongo. O peso corporal também foi incluído na avaliação, mas não na estimativa do índice de fragilidade, pois relatos conflitantes sugerem impacto variável do ganho e da perda de peso na fragilidade 12,14,22,23. O objetivo de encurtar a lista de déficits usados na determinação do índice de fragilidade foi destacar a flexibilidade e adaptabilidade de tal índice, simplificando a ferramenta de medição para os critérios selecionados e mantendo a avaliação abrangente da fragilidade em camundongos C57Bl / 6x129J. Essa mudança permite uma avaliação completa da fragilidade sem métodos intensivos de equipamentos ou exames complicados. Com algum treinamento, os investigadores podem esperar que essa avaliação abrangente da fragilidade física leve menos de 2 minutos para um único camundongo, em comparação com quase 4 minutos paraum índice de 31 itens mais longo.

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Protocolo

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Todos os camundongos (C57Bl / 6x129J) foram criados em colônias mantidas na Mayo Clinic. Os camundongos foram alojados em grupo com irmãos de ninhada por sexo, mantidos em um esquema claro-escuro de 12 h sob condições específicas livres de patógenos com acesso ad libitum a comida e água. Uma amostra de conveniência de camundongos (n = 46; 36 fêmeas) com idade entre 12 e 30 meses foi avaliada quanto à fragilidade a cada 2 semanas durante oito meses. Todos os protocolos e diretrizes de cuidados com os animais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Mayo Clinic (protocolo A00003349, aprovado em 5 de outubro de 2023), em conformidade com as Diretrizes do Instituto Nacional de Saúde.

1. Configuração

NOTA: Durante a avaliação da fragilidade física, certifique-se de um espaço de trabalho limpo e livre de riscos para o manuseio de ratos e use equipamentos de proteção individual adequados.

  1. Colete o equipamento necessário - Balança, notebook ou laptop para gravação de dados e uma gaiola de mouse.

2. Avaliação da fragilidade física

  1. Divida a avaliação em três partes - exame de campo aberto, exame manual e pesagem. Avaliações completas em um local e hora do dia consistentes para minimizar o efeito relacionado à ansiedade ou ao ambiente sobre os déficits.
    1. Exame de campo aberto: Transfira o camundongo de interesse para um ambiente aberto e examine várias características físicas, incluindo a presença de alopecia, perda da cor do pelo, dermatite, mau estado da pelagem, cifose, enrijecimento da cauda, distúrbios da marcha, tremor e respiração anormal.
    2. Exame manual: Limpe suavemente o mouse para permitir que o experimentador examine melhor as características físicas, incluindo a presença de alopecia, perda da cor do pelo, dermatite, tumores, abdômen distendido, catarata, secreção ocular, prolapso retal, prolapso vaginal/uterino/peniano e pontuação de condição corporal ruim.
    3. Após exames de campo aberto e manuais, pesar o mouse. Zere a balança entre cada animal e registre os pesos com precisão de 0,1 g. Novamente, garanta a consistência da avaliação na hora do dia para minimizar as inconsistências circadianas naturais.
  2. Após a avaliação de cada gaiola de rato, limpe a balança e o campo aberto borrifando as superfícies com desinfetante ou outro agente de limpeza apropriado e limpando com uma toalha de papel.

3. Exame, incluindo as seguintes 17 características e comportamentos

  1. Alopecia - sinais de queda de cabelo e/ou afinamento
    1. Avalie a alopecia durante o exame em campo aberto e manual. As áreas comuns de perda de cabelo e afinamento incluem a parte de trás do pescoço/parte superior das costas, pescoço e axilas e estômago. Observe que existem áreas naturais de pêlos mais finos na parte inferior dos camundongos, especialmente perto das articulações. Conte a alopecia apenas se a perda de cabelo e o afinamento estiverem além dos padrões naturais observados em camundongos jovens e não frágeis.
    2. Pontue a alopecia da seguinte forma: 0 = densidade normal do pelo; 0,5 ≤ 25% da superfície corporal apresentando perda de pelos; 1,0 ≥ 25% da superfície corporal apresentando perda de pêlo
  2. Perda de cor da pele - mudança na cor da pele, por exemplo, de preto para cinza, marrom ou branco
    1. Avalie a perda de cor do pelo durante o exame em campo aberto e manual. As mudanças na cor da pele geralmente começam na parte inferior do mouse, mas progridem para mudanças em todo o corpo com a fragilidade progressiva.
    2. Perda de pontuação da cor do pelo da seguinte forma: 0 = cor normal; 0,5 = alterações irregulares, focais em cinza, marrom ou branco; 1,0 = pêlo cinza, marrom ou branco em >25% da superfície do corpo
  3. Dermatite - presença de lesões cutâneas
    1. Avalie a dermatite durante o exame em campo aberto e manual. Presença de quaisquer lesões cutâneas que indiquem dermatite, com a maioria das lesões focais encontradas no pescoço, flancos e sob o queixo.
    2. Pontue a dermatite da seguinte forma: 0 = ausente; 0,5 = lesões focais de pequeno tamanho; 1,0 = lesões multifocais ou disseminadas
  4. Condição da pelagem - sinais de má higiene
    1. Avalie a condição da pelagem durante o exame de campo aberto. A condição normal da pelagem, geralmente presente em camundongos jovens e não frágeis, inclui uma pelagem lisa, elegante e brilhante. Pêlo com babados, emaranhados e/ou descuidados são sinais de mau estado da pelagem e geralmente acompanham alopecia e mudanças na cor do pelo.
    2. Marque a condição da pelagem da seguinte forma: 0 = pelagem lisa, elegante e brilhante; 0,5 = ligeiramente franzido; 1.0 = aparência despenteada e descuidada, emaranhada
  5. Cifose - presença de curvatura da coluna vertebral ou postura curvada
    1. Avalie a cifose durante o exame de campo aberto. A cifose está mais frequentemente presente na parte superior das costas e se apresentará como uma curvatura côncava clara além daquela observada em qualquer camundongo jovem e não frágil. Para confirmar a presença de cifose, palpe a parte superior da coluna para examinar se há uma curva cifótica. Procure uma postura permanentemente curvada após a cifose, que será perceptível como um palpite de corpo inteiro, em oposição a uma curva cifótica mais local.
    2. Pontue a cifose da seguinte forma: 0 = sem curvatura da coluna cervical para torácica (aproximadamente 180° a 150°); 0,5 = leve curvatura da coluna cervical a torácica (aproximadamente 150° a 130°); 1,0 = curvatura significativa (<130°) e postura curvada associada
  6. Enrijecimento da cauda - falta de resposta de ondulação ao toque leve
    1. Avalie o enrijecimento da cauda durante o exame de campo aberto. Enquanto o mouse está se movendo livremente, acaricie suavemente a cauda com um dedo. A cauda de um rato saudável envolverá o dedo quando for tocado. Isso é melhor observado quando o mouse está relaxado.
    2. Marque o enrijecimento da cauda da seguinte forma: 0 = nenhum; 0,5 = cauda responsiva, mas não enrola; 1.0 = cauda que não responde ao toque
  7. Distúrbios da marcha-anormalidades durante a locomoção
    1. Avalie a presença de distúrbios da marcha durante o exame em campo aberto. Mudanças comuns na marcha incluem arrastar membros, circular, balançar e uma postura ampla. Use a habilidade de escalada para avaliar a marcha colocando o mouse em uma grande tampa de gaiola, inclinando a tampa e escovando levemente a parte traseira do mouse para motivar a escalada.
    2. Pontue os distúrbios da marcha da seguinte forma: 0 = nenhum; 0,5 = marcha anormal, mas o rato pode andar; 1,0 = anormalidade acentuada da marcha que prejudica a capacidade de se mover livremente
  8. Tremor - tremor ou tremor não provocado
    1. Avalie o tremor durante a observação em campo aberto. Monitore o mouse durante o repouso e o movimento quanto à presença de um tremor, que geralmente se apresenta como tremor da pata.
    2. Pontue o tremor da seguinte forma: 0 = sem tremor; 0,5 = tremor ou tremor durante a deambulação ou altos níveis de atividade; 1,0 = tremor acentuado com capacidade prejudicada de se mover livremente
  9. Frequência respiratória/profundidade - esforço respiratório anormal
    1. Avalie a frequência/profundidade respiratória durante o exame em campo aberto. Quaisquer alterações da respiração normal e regular em repouso, como observado em um camundongo jovem e não frágil, são pontuadas. Normalmente, as alterações incluem aumento da frequência e diminuição da profundidade da respiração.
    2. Pontue a frequência/profundidade respiratória da seguinte forma: 0 = normal; 0,5 = mudança modesta na taxa/profundidade; 1,0 = mudança acentuada na taxa / profundidade ou ofegante.
  10. Tumores - presença de massas anormais
    1. Avalie a presença de tumores durante o exame manual. Enquanto esfrega o mouse, examine o mouse em busca de tumores visíveis e passe o dedo ao longo da parte inferior do mouse para verificar se há tumores palpáveis. A assimetria visível é um sinal de tumores potenciais. A presença de tumores pode ser confirmada post mortem, se possível.
    2. Pontue os tumores da seguinte forma: 0 = nenhum; 0,5 = um tumor com menos de 1 cm3 de volume; 1,0 = tumor único maior que 1 cm3 de volume ou vários tumores menores
  11. Abdome distendido - presença de excesso de protuberância abaixo da caixa torácica
    1. Avalie o abdome distendido durante o exame manual. Enquanto esfrega o mouse, avalie a presença de excesso de abaulamento ou fluido abdominal. Procure a presença de uma ligeira protuberância abaixo da caixa torácica a uma protuberância pronunciada em forma de W no abdômen e palpável durante o exame.
    2. Pontuação do abdome distendido da seguinte forma: 0 = nenhum; 0,5 = ligeira protuberância; 1,0 = distensão clara, protuberância em forma de W abaixo das costelas
  12. Catarata - presença de olhos turvos / manchas brancas
    1. Avalie a catarata durante o exame manual. Enquanto estiver desalinhado, avalie os olhos do camundongo quanto à turvação da córnea. A turvação completa de pelo menos um olho é contada como 1,0.
    2. Pontue a catarata da seguinte forma: 0 = nenhuma; 0,5 = pequena mancha opaca/alterações em uma ou ambas as córneas; 1,0 = turvação/manchas significativas de uma das duas córneas
  13. Secreção ocular - acúmulo de fluido corporal ao redor dos olhos
    1. Avalie a secreção ocular durante o exame manual. Enquanto estiver desalinhado, avalie os olhos do camundongo em busca de evidências de secreções, crostas ou descoloração ao redor das bordas dos olhos. A secreção geralmente é seca, associada ao inchaço, e resultará em alterações na cor normal e elegante dos olhos pretos observada em camundongos jovens e não frágeis.
    2. Pontue a secreção ocular da seguinte forma: 0 = normal; 0,5 = ligeiro inchaço e/ou secreções à volta de um ou outro olho; 1,0 = inchaço significativo e/ou secreções ao redor de um ou ambos os olhos
  14. Prolapso retal - extrusão anormal do reto
    1. Avalie o prolapso retal durante o exame manual. Enquanto estiver desalinhado, examine se há sinais de tecido prolapsado na ausência de esforço evidente. Marque qualquer tecido retal prolapsado para fora do ânus.
    2. Pontue o prolapso retal da seguinte forma: 0 = sem prolapso; 0,5 = algum tecido prolapsado, aparência saudável; 1,0 = tecido prolapsado significativo, tecido não saudável.
  15. Prolapso vaginal/uterino/peniano-extrusão anormal da genitália
    1. Avalie o prolapso vaginal/uterino/peniano durante o exame manual. Enquanto estiver desalinhado, examine se há sinais de tecido prolapsado na ausência de esforço evidente. Marque qualquer prolapso de genitália.
    2. Pontue o prolapso vaginal/uterino/peniano da seguinte forma: 0 = sem prolapso; 0,5 algum tecido prolapsado, aparência saudável; 1,0 = tecido prolapsado significativo, tecido não saudável.
      NOTA: O prolapso pode ocorrer devido ao desconforto do manuseio, portanto, se houver suspeita de déficit, coloque o mouse de volta em campo aberto, levantando a cauda para confirmar a presença de tecido prolapsado.
  16. Escore de condição corporal - presença de excesso ou mínimo de gordura e evidência de perda de massa muscular
    1. Avalie o escore de condição corporal durante o exame manual. Enquanto esfrega o mouse, observe a quantidade de gordura que cobre a parte inferior das costas e o osso púbico; A fragilidade geralmente apresenta perda de gordura nessa região. A perda moderada de gordura, resultando em ossos mais proeminentes do que camundongos jovens e não frágeis, será pontuada como 0,5. Uma vez que os ossos se tornem muito proeminentes, até afiados, ou haja perda evidente de massa muscular, a pontuação será de 1,0.
    2. Pontuação da condição corporal da seguinte forma: 0 = ossos palpáveis, mas não proeminentes; 0,5 = ossos proeminentes e/ou pouco sentidos; 1,0 = ossos muito proeminentes e/ou não sentidos.
  17. Avaliação de peso em uma hora consistente do dia (por exemplo, dentro de 2 a 4 h do início do período inativo) após o exame de campo aberto e manual.
    1. Avalie o peso seguindo medidas de fragilidade.

4. Implementação da avaliação da fragilidade física

NOTA: Grande parte da implementação desta avaliação deve ser personalizada de acordo com as necessidades do experimentador e seus objetivos experimentais. Os detalhes fornecidos aqui podem servir como um exemplo de como se pode implementar a avaliação da fragilidade e fornecer algumas orientações úteis para fins gerais.

  1. Frequência: Uma vez identificada uma coorte ou colônia de camundongos a serem avaliados, faça avaliações de fragilidade física a cada 2 semanas. Mantenha a hora e o dia das avaliações consistentes durante o período de avaliação.
  2. Registro de dados: Durante a avaliação de cada camundongo, avalie uma pontuação (0, 0,5 ou 1,0) para cada uma das medidas de fragilidade e registre um peso; usar uma média das pontuações de todos os dezesseis déficits é usada como uma pontuação final de fragilidade. Faça todas as anotações relevantes sobre a saúde e o comportamento dos camundongos, incluindo alterações em qualquer uma das medidas que exigirão maior atenção durante as avaliações subsequentes e comportamentos anormais pós-manuseio. Não execute nenhuma nova pontuação para pontuações anteriores. Calcule o índice de fragilidade como a média aritmética dos 16 escores de déficit (0/0,5/1,0), excluindo expressamente o peso corporal do cálculo.
    NOTA: É vital garantir que os dados corretos sejam atribuídos ao mouse correto ao longo do período de avaliação longitudinal.

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Resultados

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Uma amostra de conveniência de camundongos C57Bl / 6x129J naturalmente envelhecidos foi avaliada quanto à fragilidade usando o índice descrito aqui. Cada camundongo (n = 46; 36 fêmeas) com mais de 12 meses de idade foi avaliado a cada 2 semanas, com o período de avaliação durando aproximadamente 6 meses. Uma coorte transversal em quatro idades de interesse (12, 18, 24 e 30 meses) foi selecionada para avaliar a pontuação do índice de fragilidade e...

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Discussão

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Fundamental para o sucesso desse índice de fragilidade é a consistência ao avaliar os muitos critérios subjetivos que podem estar presentes nos déficits. Várias medidas podem ser tomadas para garantir a qualidade dos resultados e a confiabilidade geral desse índice. O mesmo investigador pode ser usado durante a observação, garantindo que o mesmo julgamento da pontuação do déficit seja dado em animais e pontos de tempo. Se o desenho do experimento ou a logística impedir essa consistência,...

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Divulgações

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Todos os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Apoiado pelo NIH R01 AG057052

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Balança Digital (multi-unidade)ÁrvoreKHR3001
Peroxigard  Pronto para UsoVirox Technologies IncPRTU242101 Desinfetante

Referências

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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