Artigo de investigação
O Efgartigimod demonstrou eficácia e segurança significativas em pacientes com mielite de segmento longo. O efgartigimod reduziu os níveis séricos de IL-6, IL-41 e IL-10 em pacientes com LETM. Os níveis dessas citocinas correlacionaram-se com os escores do EDSS, sugerindo sua potencial utilidade como biomarcadores para prever a gravidade da doença e a resposta ao tratamento em mielite de segmento longo.
O artigo tem como objetivo avaliar a eficácia e o impacto do efgartigimod nos desfechos clínicos e marcadores inflamatórios em pacientes com mielite de segmento longo negativo para anticorpos (LETM). Este estudo retrospectivo incluiu 47 pacientes diagnosticados com LETM negativo para anticorpos, incluindo 36 do grupo controle que receberam metilprednisolona sozinha e 11 do grupo de observação que receberam uma combinação de efgartigimod e metilprednisolona. Foram realizadas comparações da escala expandida de status de incapacidade (EDSS), da escala de fragilidade clínica (SFC) e das pontuações do Health Survey Short Form-36 (SF-36) entre os dois grupos. Concentrações de interleucina-6 (IL-6), IL-10 e IL-41 foram detectadas por meio do ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA), e suas correlações com os escores de EDSS também foram avaliadas. Os potenciais preditores da eficácia terapêutica foram identificados por meio de análises de regressão logística univariada e multivariada. O Efgartigimod reduziu significativamente as pontuações de EDSS e SFC após 1 mês de tratamento, com o grupo de observação apresentando melhorias maiores do que o grupo controle. O Efgartigimod melhorou a qualidade de vida conforme avaliado pelo SF-36, com aumentos significativos nas pontuações de função física (PF) e vitalidade (VT) no grupo de observação (p < 0,05). Efgartigimod diminuiu os níveis de citocina sérica (IL-41, IL-10 e IL-6) e as pontuações de EDSS no momento do tratamento (p < 0,05). Os níveis séricos de citocinas foram positivamente correlacionados com os escores do EDSS. O grupo (estratégia de tratamento) e o comprimento do segmento envolvido foram fatores preditivos da eficácia do medicamento. O Efgartigimod demonstrou eficácia e segurança significativas para o tratamento do LETM. O efgartigimod reduziu as concentrações séricas de IL-6, IL-41 e IL-10 em pacientes com LETM. Os níveis de IL-6, IL-41 e IL-10 correlacionados com os escores do EDSS, indicando seu potencial como biomarcadores preditivos para a gravidade da doença e eficácia do tratamento no LETM.
Mielite segmentar longa (LETM) é um distúrbio raro, porém grave, do sistema nervoso central, tipicamente definido pelo envolvimento de três ou mais segmentos contíguos da medula espinhal, levando à disfunção motora, sensorial eautonômica 1. Clinicamente, o LETM está frequentemente associado ao distúrbio do espectro óptico da neuromielite (NMOSD), que é mediado principalmente por anticorpos aquaporina-4 (AQP4) 2. No entanto, um subconjunto de pacientes com LETM não possui anticorpos detectáveis de AQP4, glicoproteína oligodendrócito de mielina (MOG) ou proteína ácida fibrilar glial (GFAP) no soro, condição denominada anticorpo-negativo paraLETM 3. A terapia intravenosa com meprednisona é um tratamento convencional paraLETM 4. No entanto, sua utilidade clínica é substancialmente limitada devido aos efeitos colaterais significativos associados àmeprednisona 5,6. A etiologia e a patogênese do LETM anticorpo-negativo permanecem incertas, sem diretrizes de tratamento estabelecidas que levem a um prognóstico relativamente ruim.
Atualmente, o manejo do LETM anticorpo-negativo depende principalmente de terapias empíricas, incluindo glicocorticoides, imunoglobulina intravenosa (IVIG) e trocaplasmática 7,8. No entanto, a eficácia desses tratamentos varia de pessoa para pessoa e pode ser acompanhada de efeitos adversossignificativos 9,10. Dada a ausência de anticorpos patogênicos identificados, as terapias imunossupressoras tradicionais oferecem eficácia limitada no LETM anticorpo-negativo, destacando a necessidade urgente de novas estratégias terapêuticas11.
Efgartigimod, um novo fragmento humano de anticorpos IgG1, liga-se ao receptor Fc neonatal (FcRn), bloqueando assim as interações IgG-FcRN, facilitando a degradação do IgG e reduzindo os níveis séricos de anticorpos patogênicos deIgG 12,13. Atualmente, o Efgartigimod é aprovado para o tratamento de pacientes com miastenia gravis (gMG) anticorpo positivo contra o receptor de acetilcolina (AChR). Sua eficácia em pacientes com gMG foi validada em vários estudos, mostrando boa segurança etolerabilidade 14,15. Estudos relataram que a terapia combinada com efgartigimod e corticosteroides melhora significativamente a espasticidade, a função da bexiga e a qualidade de vida em pacientes commielopatia 16,17. No entanto, as evidências sobre a eficácia do efgartigimod no tratamento da mielite transversa de segmento longo (LETM) permanecem limitadas, justificando investigações clínicas adicionais.
Considerando a possível presença de disfunção imunológica patogênica mediada por IgG não identificada no LETM anticorpo-negativo, o efgartigimod pode oferecer uma opção terapêutica promissora ao reduzir os níveis séricos de IgG. No entanto, atualmente não há dados sobre o uso de efgartigimod em pacientes com LETM anticorpo-negativo. Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança do efgartigimod no LETM anticorpo-negativo e fornecer novas percepções e evidências para seu uso terapêutico.
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O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética do Segundo Hospital Afiliado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang (nº 2025-0581). Todos os experimentos e procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque (conforme revisada em 2013). Este estudo retrospectivo incluiu 47 pacientes hospitalizados para LETM no Segundo Hospital Afiliado da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang. Este estudo obteve consentimento informado de todos os participantes. Este estudo de coorte retrospectivo incluiu todos os pacientes elegíveis. Foi realizada uma análise de potência pós-hoc para avaliar a adequação do tamanho da amostra. Os resultados mostraram que, com o tamanho atual da amostra, o tamanho do efeito observado foi 1,213515, e a potência alcançada (1-β err provável) foi 0,9659161, o que excede o limite convencional de 0,8. Assim, o tamanho da amostra atende aos requisitos estatísticos.
Recrutamento de pacientes
Critérios de inclusão: Inclua pacientes que estavam sofrendo ataques agudos, que possuem dados clínicos completos, cujos soros testaram negativo para anticorpos MOG, AQP4 e GFAP, e cujos segmentos afetados foram maiores ou iguais a três18. Critérios de exclusão: Exclua pacientes que tenham apresentado outras doenças que possam causar incapacidade e pacientes que haviam aceitado efgartigimod no inícioagudo 18. Coleta de informações do paciente: Foram registrados dados dados demográficos, incluindo idade, sexo, duração da doença e comprimento dos segmentos espinais envolvidos.
Tratamento e avaliação clínica
Agrupar os pacientes de acordo com seus respectivos regimes de tratamento. Os pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo de tratamento com efgartigimod (n = 11) e o grupo de tratamento convencional (n = 36). No grupo efgartigimod, os pacientes foram tratados com administração de 400 mg de efgartigimod por 2 semanas, juntamente com infusão intravenosa de 1.000 mg de metilprednisolona misturada com 500 mL de solução de glicose a 10%, administrada durante um período de tratamentode 2 semanas 16. No grupo de tratamento tradicional, os pacientes foram tratados com infusão intravenosa de 1.000 mg de metilprednisolona misturada com 500 mL de solução de glicose a 10% administrada durante um período de tratamentode 2 semanas 19.
Parâmetros de avaliação clínica dos pacientes
A deficiência dos pacientes foi avaliada com uma série de índices, incluindo a escala expandida de status de incapacidade (EDSS) e a escala de fragilidade clínica (SFC)20,21. A qualidade de vida dos pacientes foi avaliada com o Formulário Abreviado da Pesquisa de Saúde-36 (SF-36), incluindo função física (PF), saúde mental (MH), dor (PA), saúde geral (GH), vitalidade (VT), funcionamento social (SF), papel emocional (ER) e papel físico (RP)22.
Medição da interleucina-6 (IL-6), IL-10 e IL-41
Amostras de sangue em jejum foram coletadas pela manhã. O soro foi isolado do sangue por centrifugação de 10 minutos a 1.000 x g e armazenado a -80 °C para análise subsequente. O tempo de armazenamento de todas as amostras variou de 6 a 48 meses.
Os níveis séricos de IL-6, IL-10 e IL-41 foram medidos usando kits de ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA), seguindo as instruções do fabricante (Tabela de Materiais). Equilibre todos os reagentes do kit ELISA até a temperatura ambiente por 20 minutos antes do ensaio. Poços padrão, amostral e em branco eram utilizados. 50 μL de solução padrão em diferentes concentrações (0-100 pg/mL) foram adicionados aos poços padrão, 50 μL da amostra de soro foram adicionados aos poços da amostra e 50 μL de diluiente amostral foram adicionados aos poços em branco. Um tampão de lavagem foi preparado diluindo a solução concentrada de lavagem com água duplamente destilada na proporção de 1:24. O buffer preparado foi usado no mesmo dia para garantir a eficiência ideal da lavagem.
Calculou o volume da solução de trabalho com base nos requisitos experimentais (100 μL por poço). Aos 15 minutos do uso, centrifugado o anticorpo biotinilado concentrado 100x a 7.150 x g por 1 minuto e diluído com tampão de diluição de anticorpos biotinilados na proporção de 1:99 para alcançar uma concentração de trabalho 1x. Usei a solução de trabalho preparada imediatamente para manter sua atividade. O conjugado HRP consistia em estreptavidina conjugada com HRP. Calculou o volume necessário com base nos requisitos experimentais (100 μL por poço), com 100-200 μL adicionais preparados para garantir uma quantidade suficiente. Aos 15 minutos antes do uso, centrifugou o conjugado HRP concentrado 100x a 11.173 x g por 1 min e depois diluído com buffer de diluição conjugado HRP na proporção de 1:99 para alcançar uma concentração de trabalho 1x. Usei imediatamente a solução de trabalho preparada para preservar sua atividade.
Preparou poços padrão (100 μL de padrão diluído), poços em branco (100 μL de tampão padrão e de diluição de amostra) e poços de amostra (100 μL de amostra de teste diluída) conforme necessário. Após a adição das soluções, sele a placa com uma membrana e incube em temperatura ambiente por 1,5 h. Após a incubação, remova o líquido dos poços sem lavar. Em seguida, 100 μL de solução de trabalho de anticorpos biotinilados foram adicionados a cada poço. Sele a placa e incube a 37 °C por 1 hora para facilitar a ligação do anticorpo biotinilado aos complexos antígeno-anticorpo. Após a incubação, remova o líquido dos poços e sece a placa em papel absorvente limpo. Encha cada poço com 350 μL de tampão de lavagem e deixe repousar por 1 minuto. Após remover o líquido, sece novamente a placa em papel absorvente. Repeti esse procedimento de lavagem 4 vezes.
Após a lavagem, adicione 100 μL de solução de trabalho conjugada enzimática a cada poço. Fele a placa e incube a 37 °C por 30 minutos para permitir uma ligação completa entre o conjugado HRP e o anticorpo biotinilado. Após a incubação, remova completamente o líquido dos poços e sece a placa em papel absorvente limpo. Repita o procedimento de lavagem descrito acima 5 vezes para remover completamente os conjugados enzimáticos não ligados e minimizar reações inespecíficas. Após a lavagem, adicione 90 μL da solução do substrato a cada poço. Fele a placa e incube a 37 °C no escuro por aproximadamente 15 minutos. Pré-aqueci o leitor de microplacas por 15 minutos para garantir a precisão da detecção. Após a incubação, 50 μL de solução de parada foram adicionados a cada poço para encerrar o desenvolvimento da cor e a reação enzimática. Após a reação ser interrompida, a densidade óptica (OD) em 450 nm de cada poço era imediatamente medida, e os resultados eram registrados usando um leitor de microplacas para análise e cálculo subsequentes dos dados.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada no SPSS 27.0 e no GraphPad Prism 8.4.3. Amostras independentes do teste t e do teste χ2 foram usadas para comparar dados de linha de base entre os dois grupos. O teste t de amostra pareada ou teste Wilcoxon foi usado para comparar escores clínicos e de qualidade de vida antes e depois do tratamento. Além disso, os níveis séricos de IL-6, IL-10 e IL-41 séricos foram comparados antes e depois do tratamento usando um teste t de amostra parelhado. Uma comparação entre os dois grupos foi realizada usando um teste t de amostras independentes. O coeficiente de correlação de Pearson foi usado para medir a correlação entre os níveis de fatores inflamatórios e o EDSS. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas em p < 0,05.
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Um total de 47 pacientes foram inscritos neste estudo distribuídos por duas coortes. Como mostrado na Tabela 1, não houve diferenças significativas entre os dois grupos em termos de idade (p=0,414), sexo (p=0,880), duração da doença (p=0,144) e comprimento dos segmentos espinais envolvidos (p=0,945).
Avaliamos a eficácia clínica dos dois grupos usando as pontuações de EDSS e SFC (Tabela 2). Não houve diferenças significativas ...
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O LETM frequentemente se manifesta como paralisia, fraqueza dos membros, disfunção urinária e outros sintomasneurológicos 23. A metilprednisolona é o principal medicamento clínico para o tratamento do LETM e possui uma longa história24,25. No entanto, há alguns pacientes que nãorespondem 26. Efgartigimod é um medicamento confiável para o tratamento da miastenia gravis, reduzindo o I...
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Os autores relatam que não há conflitos de interesse neste trabalho.
Esse trabalho foi apoiado pela Fundação de Ciências Naturais da Província de Zhejiang (NSFZJ) (Número da bolsa: LTGY23H090006).
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| efgartigimod | Vetter Pharma-Fertigung GmbH & amp; Co. KG, Alemanha | SJ20230008 | |
| Kit de Detecção de Interleucina-10 Humana ElaBoX | Solarbio, Pequim, China | SEKH-0018 | |
| Kit de Detecção de Interleucina-6 Humana ElaBoX | Solarbio, Pequim, China | SEKH-0014 | |
| GraphPad Prism 8 | Graphpad, San Diego, CA, EUA | ||
| Kit IL-4 ELISA Humano | Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA | BMS225-2 | |
| SPSS 26.0 da IBM Corporation | SPSS, Chicago, Illinois, EUA | ||
| Metilprednisolona | PFIZER SA, Bruxelas, Bélgica | H20130302 | |
| Leitor de Ensaio Imunoenzimático Multiskan FC (ELISA) | Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA | 1410101 |
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