Artigo de revisão

Papéis Funcionais dos RNAs Não Codificantes em Doenças Panvasculares

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DOI:

10.3791/69356

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23 de dezembro de 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

Neste artigo

Resumo

Este estudo tem como objetivo realizar uma revisão detalhada dos avanços em pesquisa em NCRNA para doenças panvasculares nos últimos anos, sob os pontos de vista da pesquisa médica básica, clínica e translacional.

Resumo

A doença panvascular é um tipo de distúrbio vascular multisistêmico, caracterizado principalmente por lesões vasculares ateroscleróticas como uma característica patológica comum, abrangendo doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares e doenças vasculares periféricas, entre outras. O envolvimento crucial do RNA não codificante (ncRNA), especialmente microRNA, RNA longo não codificante e RNA circular, em diferentes tipos de doenças panvasculares tem sido estudado a fundo. Estudos recentes indicaram que essas moléculas reguladoras de RNA estão envolvidas nos mecanismos subjacentes às doenças panvasculares, modulando processos fisiopatológicos como função endotelial vascular, resposta inflamatória, apoptose e proliferação. No entanto, atualmente não existe uma revisão sistemática sobre o progresso da pesquisa do NCRNA em doenças panvasculares. Portanto, para fornecer uma discussão abrangente e sistemática sobre a importância do ncRNA em doenças panvasculares. Este estudo fornece uma síntese abrangente das pesquisas recentes sobre NCRNA em doenças panvasculares sob perspectivas básicas, clínicas e translacionalistas, com o objetivo de elucidar seus papéis biológicos específicos e mecanismos patogênicos. Esta revisão é favorável ao melhor desenvolvimento de tratamentos direcionados que visam o NCRNA em doenças panvasculares.

Introdução

A doença panvascular (DVP) é um distúrbio vascular sistêmico caracterizado por disfunção endotelial, afetando órgãos vitais, incluindo coração, cérebro, rins, membros eaorta 1. Essa definição abrangente abrange doenças de pequenos vasos, microvasculares e venosas, bem como condições vasculares associadas a tumores, diabetes e distúrbiosimunológicos 1. Dependendo da área afetada, a DVP pode se manifestar como doença arterial coronária (DAC), doença cerebrovascular, doença arterial periférica ou doença polivascular, que afeta dois ou mais leitos vasculares (Figura 1). Diante dos fatores de risco prevalentes no estilo de vida, incluindo dietas não saudáveis, comportamento sedentário e tabagismo, a incidência de hipertensão, dislipidemia, diabetes e obesidade está aumentando, contribuindo para um aumento anual na prevalência de DPV.

Atualmente, os sistemas de prevenção e manejo do PVD são subótimos. As abordagens de diagnóstico e tratamento são derivadas principalmente dos resultados de estudos sobre doenças vasculares simples. Devido à pesquisa insuficiente sobre condições multivasculares, os tratamentos frequentemente dependem das estratégias secundárias de prevenção e dos objetivos de gerenciamento de riscos usados para doenças ateroscleróticas localizadas. Em ambientes clínicos, o manejo da DVP é fragmentado em várias especialidades, incluindo cardiologia, neurologia, cirurgia vascular e medicina intervencionista, que empregam uma abordagem especializada sem colaboração integrada e multidisciplinar ao longo de todo o ciclo da doença. Os mecanismos patobológicos da DPP envolvem disfunção endotelial, inflamação crônica e a migração e proliferação de células musculares lisas vasculares (VSMCs) (Figura 2). Pesquisadores estão ativamente buscando vias ou fatores que possam intervir nesses mecanismos para desacelerar a progressão da doença. Recentemente, o advento da bioinformática destacou o RNA não codificante (ncRNA) como detectores e reguladores chave em doençascardiovasculares 2. No DVP, o ncRNA desempenha um papel crítico por meio de vários mecanismos.

Comparados aos biomarcadores proteicos tradicionais ou análises genômicas de DNA, os ncRNAs oferecem vantagens distintas para o estudo de doenças panvasculares. Sua expressão é frequentemente altamente específica para o tecido e pode ser alterada dinamicamente em resposta a estados de doença, proporcionando uma janela mais precisa para processos patológicos. Além disso, sua notável estabilidade em fluidos extracelulares como sangue e plasma os torna excepcionalmente adequados como biomarcadores diagnósticos e prognósticos minimamente invasivos, oferecendo uma ferramenta potencial para avaliação integrada de risco em toda a árvore vascular. O potencial translacional dos ncRNAs está se expandindo rapidamente, especialmente em áreas emergentes como a edição de RNA. Os ncRNAs engenheirados podem funcionar tanto como RNAs guia quanto como componentes do sistema de entrega do editor, aumentando sinergicamente a eficiência, estabilidade e precisão da edição. No entanto, a maioria dos programas permanece em estágios pré-clínicos ou clínicos iniciais, e desafios como entrega in vivo , otimização da dosagem e avaliação abrangente do desempenho e segurança da edição exigem resolução adicional.

Revisão e perspetiva

1. Estrutura e função do ncRNA

O Projeto Genoma Humano revelou que apenas 1,5% do genoma humano codifica proteínas, sendo a maioria considerada "não funcional"1. Projetos subsequentes como o ENCODE estabeleceram que uma grande parte desse DNA não codificante é transcrita em RNAs não codificantes de proteínas (ncRNAs), como miRNAs, lncRNAs e circRNAs. Avanços no sequenciamento de alta capacidade catalisaram a descoberta desses ncRNAs funcionais, iniciando uma nova era em suas pesquisas. Pesquisas sobre NCRNA e doenças cardiovasculares focam principalmente em miRNA, lncRNA ecircRNA 1. Além disso, o ncRNA é categorizado pelo comprimento em ncRNA longo (lncRNA, mais de 200 nucleotídeos) e ncRNA curto. A síntese do RNAn, um processo mediado pela RNA polimerase II por meio da transcrição e splicing semelhante ao RNA mensageiro (mRNA), é fundamentalmente regulada no nível transcricional. Os lncRNAs regulam a estrutura e função da cromatina, a transcrição gênica e a emenda e tradução de RNA por meio de interações com DNA, RNA ou proteínas. Além disso, os lncRNAs participam da formação e regulação funcional de organelas e condensadosnucleares 3. MiRNAs maduros, variando de 21 a 25 nucleotídeos, são produzidos pelo processamento Dicer de seus precursores, que têm aproximadamente 70 a 90 nucleotídeos de comprimento e apresentam uma estrutura em forma de grampo de cabelo. Os miRNAs, que não codificam proteínas, regulam a expressão gênica no nível pós-transcricional ao afetar a estabilidade e a tradução do mRNA, geralmente resultando na degradação ou inibição da traduçãodo mRNA 4. No entanto, a maioria dos circRNAs se origina de mRNAs codificadores de proteínas, com uma minoria derivada de ncRNAs. A produção de circRNAs é tipicamente vista como uma modificação adicional no processamento de mRNA. Nesse processo, a emenda pré-mRNA pelo mecanismo típico de espliciossomos resulta em mRNAs lineares, enquanto circRNAs se formam por meio da retro-emenda por elementos cis ou transfatores (por exemplo, ZC3H14). CircRNAs exônicos são predominantemente encontrados no citoplasma, enquanto circRNAs que incluem introns ou éxons residem principalmente no núcleo5. Os circRNAs funcionam atuando como esponjas de miRNA, esponjas proteicas ou formando complexos circRNA-proteína (circRNPs), influenciando assim as vias de sinalização. Além disso, circRNAs nucleares podem potencializar a ligação da RNA polimerase II para regular a transcrição dos genes do hospedeiro, impactando respostas e funções biológicassubsequentes 6.

Apesar de extensas pesquisas sobre ncRNA em várias categorias de DVP, incluindo DAC, doença cerebrovascular e doença arterial periférica, faltam revisões sistemáticas que examinem a relação entre NCRNA e DPV. Conduzir uma revisão abrangente das aplicações de NCRNA em pesquisas sobre DVP é crucial, pois ajuda a resumir pesquisas existentes e fornece novos insights e direções para estudos futuros (Figura 3).

2. NcRNA e aterosclerose

A aterosclerose é o mecanismo fisiopatológico mais comum e significativo na DPVP e continua sendo um foco principal para os pesquisadores. À medida que a relevância do ncRNA se revela, seu papel na formação da aterosclerose tornou-se um foco de pesquisa proeminente nos últimos anos.

  1. MiRNA e aterosclerose
    Por exemplo, Wang et al.7encontraram que os níveis de miR-155 estavam significativamente elevados em vesículas extracelulares séricas derivadas de monócitos de fumantes. Estudos celulares e animais subsequentes confirmaram que o miR-155 promove a disfunção das células endoteliais (CE) e acelera a aterosclerose ao direcionar BCL2, MCL1, TIMP3 e BCL6, além de ativar a via NF-κB. De forma semelhante, Guo et al.8 relataram que exossomos derivados do tecido adiposo em camundongos obesos foram enriquecidos com miR-132/212, que exacerba a apoptose EC induzida por ácido palmítico ao direcionar a subunidade da proteína G alfa12 e aumenta a proliferação e migração de células musculares lisas vasculares induzidas por PDGF-BB ao suprimir o PTEN. Notavelmente, o tratamento com melatonina reduziu os níveis de miR-132/212 e amenificou a aterosclerose. Em um modelo de lesão íntima aórtica de camundongo, Rawal et al. descobriram que o miR-369-3p inibe a ativação do inflamassoma induzida por Ox-LDL ao direcionar o receptor succinato GPR91, atenuando assim a ateroscleroseagravada pelo diabetes 9. Além disso, Blaser et al. 10 integraram proteômica de vesícula e sequenciamento de miRNA de amostras de carotídeas e válvulas aórticas humanas, revelando que alterações de proteínas e miRNA durante a progressão da doença participam da transdução de sinais intracelulares e regulação do ciclo celular.
    Em trabalhos relacionados, Chen et al.11 mostraram que pequenas vesículas extracelulares (sEVs) liberadas por hepatócitos esteatóticos prejudicam o derramamento de colesterol mediado por ABCA1 via miR-30a-3p, promovendo a formação de células de espuma e a aterosclerose. Assim, inibir a secreção de sEV ou direcionar o miR-30a-3p pode representar uma estratégia terapêutica para a aterosclerose associada à doença hepática gordurosa não alcoólica. Xie et al. estabeleceram que Porphyromonas gingivalis desencadeia a apoptose VSMC e ativa a via TLR2, aumentando assim o risco cardiovascular. Os VSMCs infectados secretam altos níveis de miR-143/145, que são absorvidos pelos macrófagos, promovem a transcrição do Siglec-G e suprimem a fagocitose. Estudos em três modelos genéticos de camundongos confirmaram os papéis essenciais do TLR2 e do miR-143/145 nesseprocesso 12. Separadamente, Cimen et al. observaram que o miR-206-3p suprime a expressão de CXCR4 em ECs e VSMCs, afetando células por meiode bilidade, proliferação e migração, e propuseram que o bloqueio específico de célula do miR-206-3p poderia oferecer uma abordagem terapêuticainovadora 13. Choi et al. revelaram que vesículas extracelulares derivadas de células endoteliais enriquecidas em miR-126-5p e miR-212-3p ativam monócitos e promovem a aterosclerose após lesão por radiação ao mediar sinaisinflamatórios 14. Egea et al.15 demonstraram ainda mais, por meio de modelos de camundongos, que o miRNA let-7f autorregula FPR2, ativando o eixo LL-37/FPR2 e promovendo o recrutamento de células-tronco mesenquimatosas humanas para placas ateroscleróticas, onde secretam citocinas e proteases que influenciam a patologia da doença. Coletivamente, esses achados ressaltam o papel crucial dos miRNAs na iniciação e progressão da aterosclerose.
  2. RNA e aterosclerose
    Nos últimos anos, os RNAs não codificantes longos (lncRNAs) tornaram-se um foco importante na pesquisa sobre aterosclerose devido aos seus diversos papéis na regulação da expressão gênica. Por exemplo, Li et al. demonstraram em modelos de camundongos que o RNA LNC PSMB8-AS1 promove a aterosclerose ao recrutar o fator de transcrição NONO para ativar a expressão do PSMB9 e aumentar o VCAM1 e ICAM1 via ZEB1, ressaltando o papel dos lncRNAs na inflamação vascular e na regulação das moléculasde adesão 16. De forma semelhante, Jiang et al. mostraram em um modelo de aterosclerose que o lncRNA NIPA1-SO se liga ao fator de transcrição FUBP1 para suprimir a expressão do NIPA1, reduzindo assim a inflamação vascular, o acúmulo de colesterol e a formação deplacas 17. Além disso, Winter et al. relataram que o lncRNA UDT6 regula a expressão de FGF2, inibindo assim a migração e proliferação de VSMC enquanto promove a apoptose em modelos de aterosclerose e aneurisma aórticoabdominal 18.
    Outros lncRNAs modulam a aterosclerose por meio de autofagia, piroptose e sinalização metabólica. Ding et al. descobriram que a LNCPR induzida por homocisteína se liga à RRAGD para evitar sua ubiquitinação, ativando as vias PI3K/Akt e MAPK, promovendo a autofagia das células de espuma e atenuando lesõesateroscleróticas 19. Por outro lado, Liang et al. revelaram que linc00657 atua como um RNA endógeno competitivo para o miR-106b-5p, elevando a expressão do TXNIP e ativando o inflammassoma NLRP3, que induz a piroptose das células de espuma e agrava a progressãoda doença 20. Além disso, Qu et al. observaram que o knockout específico do coração do RNA lncRNA Gpr137b-ps em camundongos ApoE⁻/⁻ suprimiu a sinalização mTORC1 induzida por aminoácidos, aumentou a autofagia dos macrófagos e reduziu a aterosclerose21. Juntos, esses estudos ilustram as funções regulatórias multinível dos lncRNAs na aterosclerose, abrangendo inflamação, proliferação celular, apoptose, dinâmica das células de espuma e autofagia.
  3. CircRNA e aterosclerose
    Os RNAs circulares (circRNAs), caracterizados por sua estrutura covalente em malha fechada, exibem alta estabilidade contra a degradação da RNase e desempenham papéis cruciais no desenvolvimento e progressão da aterosclerose. Por exemplo, Tong et al. identificaram um papel protetor da circ_0001785 nas células endoteliais, mostrando que ela mitiga o dano endotelial por meio de um mecanismo de ceRNA ao esponjar miR-513a-5p e aumentar a expressão do TGFBR3, preservando assim a funçãoendotelial 22. Em um estudo multimecanismo, Chen et al. demonstraram que circSQSSTM1 se liga competitivamente a miR-23b-3p no citoplasma para regular Sirt1, enquanto no núcleo interage diretamente com eIF4A3 para aumentar a expressão do mRNA de FOXO1. Essa ação dupla ativa o promotor Sirt1, atenuando a inflamação endotelial, o estresse oxidativo e promovendo a autofagia, desacelerando coletivamente a aterosclerose23. Além disso, Yang et al. relataram que a estimulação da IgE eleva significativamente a expressão de circRNA CDR1as, o que regula para cima o VCAM-1 e o ICAM-1 via o eixo CDR1as-FUS-fosfo-p65, induzindo disfunção endotelial e ativação dos mastócitos, exacerbando assim a aterosclerose24 induzida pela dieta rica em gordura.
    Outros circRNAs contribuem para a aterosclerose por meio da regulação por feedback e das vias de resposta ao estresse. Zhang et al. revelaram que circ_0086296 promove a formação de lesões ateroscleróticas ao aplicar espinhos de miR-576-3p, que aumenta a expressão de IFIT1 e STAT1 e estabelece um ciclo de retroalimentação positiva via o eixo circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT125. De outro ângulo, Holdt et al. descobriram que o circANRIL se liga ao PES1 para inibir o processamento do rRNA e a biogênese do ribossomo, levando ao estresse nucleolar e à ativação da via p53. Esse processo suprime a proliferação e induz apoptose nas células musculares lisas e macrófagos vasculares, atenuando finalmente a aterosclerose26. Coletivamente, esses estudos ilustram os diversos mecanismos funcionais dos circRNAs na aterosclerose, abrangendo redes de ceRNA, ativação inflamatória, vias de feedback e regulação da resposta ao estresse.

3. NcRNA e CHD

A cardiopatia congénita é uma das principais causas de morte no mundo e o tipo mais prevalente de doença cardiovascular. A característica principal é o acúmulo de placas nas artérias coronárias, que obstrui o fluxo sanguíneo, causando sintomas como dor no peito e falta de ar. Estudos indicam que o NCRNA é crucial no início e progressão da DCC, regulando a expressão gênica e influenciando as respostas inflamatórias e funções celulares (Tabela 1).

  1. RNA e doença coronariana
    Com o avanço das pesquisas sobre ncRNA, um número crescente de lncRNAs foi identificado como estreitamente associado ao início e progressão daCHD 27,28,29. Esses lncRNAs desempenham papéis significativos na patologia da cardiopatia cardíaca ao regular a expressão gênica, impactar respostas inflamatórias e afetar funções celulares. Por exemplo, o estudo de Zhang et al. demonstrou uma significativa regulação positiva do transcrito abundante enriquecido nuclear com lncRNA (NEAT1) em amostras de sangue de pacientes com CAD. Experimentos demonstraram que o NEAT1 tem como alvo negativo o miR-140-3p e pode aumentar abilidade celular e reduzir a apoptose EC ativando a via da proteína quinase 1 ativada por miR-140-3p/mitogênio (MAPK1), agravando assim a CHD30. Em pesquisas sobre isquemia do miocárdio e lesões por reperfusão, Xiao et al. usaram um modelo murino para demonstrar que o INNCRNA CIRKIL, interagindo com Ku70, pode agravar a apoptose e disfunção cardíaca das células do miocárdio, aumentar o tamanho do infarto do miocárdio e desempenhar um papel prejudicial31. Diferentes lncRNAs podem promover ou inibir a progressão da doença, oferecendo novos insights sobre a patogênese da cardiopatia cardíaca (CCD).
  2. MiRNA e doença coronária
    Os MiRNAs são cruciais no desenvolvimento e progressão da cardiopatia congênita, influenciando respostas inflamatórias, metabolismo lipídico e funções celulares. Por exemplo, Qi et al. empregaram bioinformática e triagem experimental para sugerir o eixo miR-338-3p/RPS23 como central para a progressão das cardiopatias congénitas, oferecendo uma nova via para diagnóstico e tratamento32. Simultaneamente, Flinn et al. determinaram que a família has-miR-320 foi significativamente expressa na gordura epicárdica de pacientes com CHD, revelando variações dependentes do gênero em miRNAs e lncRNAs relacionados àCHD e lncRNAs 33. Pesquisas subsequentes analisando a expressão de miRNA em monócitos de pacientes com CAD indicaram que a superexpressão de miR-21-5p e miR-221-5p estava associada a um risco elevado de CHD, com estudos sugerindo que metformina poderia reduzir esse risco ao normalizar a expressão34 de miRNA.
    Sobre mecanismos funcionais, Kumar et al. descobriram a fosfatase 1 esfingosina-1-fosfato regulada por miR-133b e miR-21 (SGPP1), a 5 relacionada à autofagia (ATG5) e a proteína 6 relacionada ao receptor LDL (LRP6), implicando assim miRNAs nas complexidades das viasde sinalização 35. Torres-Paz et al. observaram uma redução no miR-33a-5p correlacionada com um aumento nos níveis de ABCA1, sugerindo uma possível modulação do efluxo de colesterol como redutor de risco para a CHD36. Interações ambientais também foram examinadas, com Shen et al. identificando um efeito sinérgico entre a exposição ao alumínio e as mudanças nos níveis de miR-4286, aumentando os riscos de síndrome coronarianaaguda 37. Em pesquisas sobre aterosclerose, Liu et al. destacaram que o miR-127-3p é significativamente aumentado em estágios avançados, agravando a progressão da lesão através da via38 da miR-127-3p/stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)/ácidos graxos insaturados (UFAs). Por fim, Mo et al., por meio de estudos caso-controle, descobriram que os níveis de miR-140-3p foram notavelmente reduzidos em pacientes com cardiopatia congénita, posicionando-o como um possível biomarcador39. Além disso, a suplementação exógena com MecciND2 preserva o potencial da membrana mitocondrial e reduz a produção de ROS em cardiomiócitos estressados, além de sua administração in vivo alle viaremodelação ventricular tes, melhorando a função cardíaca tanto em modelos de insuficiência cardíaca induzida por fármacos quanto em sobrecarga de pressão, conforme apoiado por evidênciasrecentes 40. Em resumo, os miRNAs são cruciais no desenvolvimento e progressão das cardiopatias congénitas ao regular respostas inflamatórias, metabolismo lipídico, função endotelial e vias de sinalização.
  3. CircRNA e doença coronariana
    Os CircRNAs desempenham um papel crucial na fisiopatologia da doença coronária (DC) devido à sua estrutura circular única e estabilidade. Estudos recentes demonstram que circRNAs participam da patogênese das DCCs regulando a expressão gênica, ligando-se competitivamente a miRNAs, modulando a inflamação e influenciando funções celulares. Por exemplo, Rodríguez-Esparragón et al. relataram que, embora o transcrito linear ANRIL correlacione com risco cardiovascular elevado, sua isoforma circular está associada a estresse oxidativo atenuado, destacando a divergência funcional entre as variantesde circRNA 41. Fu et al. identificaram uma regulação significativa para cima de hsa_circHECTD1 e hsa_circZBTB46 em pacientes com cardiopatia congénita, sendo que estes últimos apresentaram forte correlação com a incidência dadoença 42. Em contraste, Hou et al. observaram uma redução significativa na expressão de hsa_circ_0000563 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com DC, onde foi encontrada interação com proteínas envolvidas na autofagia mitocondrial e no reparo do DNA, sugerindo um papel protetor na progressão 43 daDCC. Pan et al. demonstraram que o circARCN1 agrava a aterosclerose ao interferir na estabilidade do mRNA mediado por HuR, o que suprime a inibição dependente de USP31 da ativação44 do NF-κB. Além disso, Gao et al. revelaram que o circ-MBOAT2 promove a formação e migração do tubo endotelial através do eixo miR-495/NOTCH1, apoiando seu papel na angiogênese na oclusão coronária totalcrônica 45,46.
    Outros circRNAs contribuem para a DCC modulando respostas inflamatórias e remodelação vascular. Do ponto de vista diagnóstico, Liu et al. identificaram hsa_circ_0075269 exossômicos e hsa_circ_0000284 como potenciais biomarcadores para a síndrome coronariana crônica por meio do sequenciamento de alto rendimento do RNAplasmático 47. Em macrófagos oxidados estimulados por LDL, Ye et al. mostraram que hsa_circ_007478 se liga competitivamente ao miR-765 para aumentar o EFNA3, aumentando a atividade inflammasomo do NLRP3 e a produção de IL-1β e, assim, agravando a inflamaçãovascular 48. Holme et al. indicaram ainda que a desregulação do circRNA em infarto do miocárdio com elevação do segmento ST pode piorar os resultados ao perturbar as respostas imunes, a apoptose e a função mitocondrial49. Na remodelação vascular, Wang et al. relataram que hsa_circ_000280 atenua a hiperplasia íntima ao interromper a interação entre ELAVL1 e CDKN1A mRNA50. Juntos, esses achados ressaltam os papéis multifacetados dos circRNAs na DC, abrangendo modulação inflamatória, autofagia, hiperplasia íntima e estresse oxidativo.

4. NcRNA e doença cerebrovascular

Como componente crítico da DPV, a doença cerebrovascular é caracterizada por uma etiologia complexa e múltiplos fatores de risco. Este capítulo começará com os diferentes tipos e mecanismos de ncRNAs, explorando sistematicamente seus papéis nas doenças cerebrovasculares, aprofundando assim a compreensão da patogênese e oferecendo novas direções para pesquisas futuras em diagnóstico e tratamento (Tabela 2).

  1. RNA LncRNA e doença cerebrovascular
    O AVC isquêmico, a forma mais comum de doença cerebrovascular, envolve interações moleculares e celulares complexas que resultam em lesão no tecido cerebral e comprometimento neurológico. Vários RNAs longos e não codificantes (lncRNAs) foram identificados como contribuidores-chave para a patogênese do AVC. Por exemplo, Chen et al. demonstraram que o LNRC1 NEAT1 promove a polarização microglial do tipo M1, suprime a angiogênese nas células endoteliais das artérias cerebrais e agrava a lesão cerebral isquêmica em um modelomurino 51. De forma semelhante, o lncRNA H19, quando transferido dos neurônios para os astrócitos por meio de exossomos, regula negativamente o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) através do eixo H19/let-7a/IGF-1, facilitando assim a progressão doAVC 52. Yu et al. também relataram que a expressão elevada de KCNQ1OT1 de lncRNA em pacientes com ataques isquêmicos transitórios recorrentes serve como preditor independente de recorrência isquêmica, destacando sua utilidade clínica na avaliaçãode risco 53. Além disso, Zhou et al. confirmaram o papel prejudicial do RNA lncRNA DHFRL1-4 em um modelo de isquemia-reperfusão cerebral, onde ele desregulou fatores angiogênicos como bFGF e VEGF, agravando a lesãocerebral 54.
    Em contraste, certos lncRNAs exibem propriedades neuroprotetoras. Xie et al. revelaram que o RNA lncRNA KLF3-AS1, derivado de células-tronco mesenquimatosas da medula óssea, aumenta a peptidase 22 específica da ubiquitina (USP22), o que, por sua vez, inibe a ubiquitinação da Sirt1. Isso estabiliza os níveis da proteína Sirt1, atenua as respostas inflamatórias e mitiga a lesão de isquemia-reperfusão cerebral tanto em modelos in vivo quanto in vitro 55. Coletivamente, esses achados ressaltam as funções regulatórias duplas dos lncRNAs no AVC isquêmico. Enquanto alguns lncRNAs agravam os danos ao modular inflamação, angiogênese e vias metabólicas, outros conferem proteção, oferecendo alvos promissores para futuras estratégias terapêuticas.
  2. MiRNA e doença cerebrovascular
    Os MiRNAs desempenham um papel crucial tanto na patologia quanto nos mecanismos protetores das doenças cerebrovasculares, especialmente no AVC isquêmico. Primeiro, Li et al. demonstraram, em um modelo de camundongo de AVC isquêmico, que exossomos derivados da M2 microglia promoviam a proliferação e diferenciação celular precursor de oligodendrócitos via miR-23a-5p, melhorando assim a reparação da substância branca e a recuperação funcional, além de reduzir significativamente o volume56 da atrofia cerebral. De forma semelhante, Pan et al. descobriram que vesículas extracelulares da microglia M2 fortalecem a expressão proteica da junção estreita endotelial ao transferir o miR-23a-5p, mantendo assim a integridade da barreira hematoencefálica após a isquemia, destacando ainda mais os efeitos protetores do miR-23a-5p57. Em termos de terapias inovadoras, Li et al. identificaram um peptídeo não tóxico (NP1), que proporcionou neuroproteção significativa através do eixo miR-6328/inibidor kappa B quinaseβ (IKKβ)/NF-κB. O NP1 atravessou a barreira hematoencefálica, reduziu a redução do IKKβ e inibiu a ativação da via NF-κB, reduzindo os níveis de fatores inflamatórios (como IL-1β e fator de necrose tumoral-α (TNF-α)), diminuindo efetivamente o volume do infarto cerebral e aprimorando a funçãoneurológica 58. Por fim, Gao et al. revelaram que vesículas extracelulares derivadas da CE regulam a via proto-oncogene (c-Fos)/proteína ativadora fos 1 (AP-1) via miRNA-155-5p, reduzindo significativamente a inflamação e a apoptose, promovendo a proliferação celular, desempenhando assim um papel protetor em modelos de AVC isquêmico. Este estudo esclareceu ainda mais a função potencial dos miRNAs EC noAVC 59. Esses estudos demonstram que os miRNAs podem atuar tanto como fatores promotores da patologia quanto como agentes protetores em doenças cerebrovasculares, regulando vias de sinalização-chave.
  3. CircRNA e doenças cerebrovasculares
    Evidências emergentes destacam os papéis importantes dos RNAs circulares (circRNAs) na neuroproteção, modulação da inflamação e reparo vascular após AVC isquêmico. Enquanto alguns circRNAs contribuem para a progressão patológica, outros facilitam os processos de recuperação. Por exemplo, Liu et al. relataram que o circOGDH foi marcadamente aumentado tanto em pacientes com AVC isquêmico agudo quanto em modelos camundongos, onde ele esponja miR-5112 para aumentar a expressão da cadeia alfa 4 do tipo IV de colágeno (COL4A4), agravando assim a lesãoneuronal 60. Isso identifica o circOGDH como um RNA potencialmente promotor de doenças. Por outro lado, Li et al. revelaram que circSCMH1 promove o reparo vascular ao mediar a translocação nuclear da FTO da desmetilase m6A, o que facilita a desmetilação m6A do mRNA fosfatase fosfolípide 3 e apoia a regeneraçãovascular pós-AVC 61.
    CircRNAs adicionais foram implicados na neuroproteção e na recuperação funcional. Yang et al. observaram níveis significativamente reduzidos de hsa_circ_0045932 no sangue periférico de pacientes com AVC isquêmico. Estudos funcionais mostraram que esse circRNA atua como uma esponja molecular para o miR-139-3p, reprimindo a expressão do SMAD3 e atenuando o dano isquêmico62. Em um modelo de oclusão da artéria cerebral média do camundongo, Zhao et al. demonstraram que mmu_circ_0001113 potencializa a interação entre o mRNA da enolase 1 (ENO1) e do fator 2 semelhante ao Krüppel (Klf2), levando ao aumento dos níveis de proteína Klf2. Esse mecanismo suprime a apoptose impulsionada pelo inflammasoma da NLRP3, reduz o volume do infarto e melhora a recuperaçãoneurológica 63. Em resumo, os circRNAs desempenham dois papéis na patologia cerebrovascular: podem agravar lesões por meio da desregulação de vias chave ou conferir proteção modulando a expressão gênica e as cascatas de sinalização.

5. NcRNA e doença vascular periférica

Demonstrou que RNAs não codificantes (ncRNAs) desempenham papéis fundamentais não apenas no desenvolvimento da aterosclerose, mas também na fisiopatologia de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares por meio de diversos mecanismos biológicos. Chen et al. construíram uma rede de RNA endógeno concorrente (ceRNA) relacionada ao sistema imunológico baseada em perfis de expressão GEO, revelando que uma rede composta por LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p e CREB1 pode promover a doença oclusiva arterial periférica ao modular a infiltração de monócitos e macrófagos do tipoM1 64. Em um modelo murino de isquemia de membros, Huang et al. relataram que o lncRNA H19 se liga competitivamente ao miR-107 para aumentar o FADD, ativando assim a via da piroapoptose, enquanto simultaneamente promove a proliferação celular, migração, angiogênese e recuperação do fluxosanguíneo 65.

Múltiplos miRNAs também foram identificados como reguladores-chave na doença arterial periférica. Lee et al. observaram que o miR-548j-5p circulante foi significativamente reduzido em pacientes com DAP. Esse miRNA facilita a migração e formação de células progenitoras endoteliais ao modular a sinalização de NOS e SDF-1, promovendo assim aangiogênese 66. Na DAP diabética, Cheng et al. identificaram o miR-181a/b como mediador crítico da isquemia clínica do membro; Sua ablação reduziu o recrutamento de monócitos e prejudicou a regeneração vascular em membrosisquêmicos 67. Ahmed et al. relataram níveis elevados de miR-210 em músculos esqueléticos de pacientes com DAP, onde regula a respiração mitocondrial e a adaptação celular àhipóxia 68. Além disso, Cheng et al. mostraram que o miR-130b-3p promove a angiogênese ao suprimir a via BMP/TGF-β, sugerindo seu potencial como alvo terapêutico para mitigar a necrose do membro e o riscode amputação 69. Zaied et al. demonstraram ainda que o miR-93 potencializa a angiogênese ao ativar o G6PD e a via do fosfato pentose, levando a uma restauração do fluxo sanguíneo mais robusta do que o VEGF165a70. McCoy et al. revelaram que o miR-375, regulado para baixo na isquemia crítica do membro, tem como alvo o KLF5 para modular a sinalização do NF-κB e influenciar as respostasangiogênicas 71.

Em contraste com lncRNAs e miRNAs, a pesquisa sobre circRNAs em doenças vasculares periféricas ainda é limitada. No entanto, dado seu papel bem estabelecido em patologias cardiovasculares e cerebrovasculares, os circRNAs provavelmente também contribuem para a patogênese e o tratamento de condições vasculares periféricas, justificando investigações mecanicistas e translacionais adicionais.

Conclusões

Como uma classe de moléculas de RNA que não codificam proteínas diretamente, o ncRNA emergiu como uma área promissora no estudo do DVP. Essas doenças incluem aterosclerose, cardiopatia congénita, doença cerebrovascular e doença vascular periférica, caracterizada por disfunção endotelial vascular. Os ncRNAs influenciam significativamente o desenvolvimento e o tratamento dessas doenças ao regular a expressão gênica, modular respostas inflamatórias e regular a proliferação celular e a apoptose. Na aterosclerose, os miRNAs influenciam a progressão da doença por meio de mecanismos como inflamação, estresse oxidativo e formação de células de espuma, enquanto lncRNA e circRNA modulam a migração celular, a autofagia e as vias de sinalização, oferecendo novas direções para diagnóstico e intervenção precoce. Na DCC, os NCRas oferecem potenciais alvos para tratamentos precisos, influenciando a estabilidade da placa, a apoptose cardiomiócitária e as respostas inflamatórias. Pesquisas em doenças cerebrovasculares identificaram os papéis dos NCRNAs na regeneração vascular, neuroproteção e resposta inflamatória pós-lesão isquêmica cerebral, abrindo novas vias de tratamento para condições como AVC. Nas doenças vasculares periféricas, embora as pesquisas ainda estejam em desenvolvimento, evidências sugerem que os NCRNAs regulam angiogênese, metabolismo energético e fibrose, mostrando potencial de valor terapêutico.

Olhando para o futuro, a pesquisa em ncRNA enfrenta vários desafios. Primeiramente, as semelhanças e especificidades dos papéis dos ncRNAs em diferentes doenças exigem uma exploração profunda para descobrir suas redes regulatórias centrais. Em segundo lugar, muita pesquisa ainda está no nível do mecanismo básico; Traduzir essas descobertas em aplicações clínicas é uma direção crítica para o futuro. Além disso, com avanços em tecnologias de sequenciamento de alto rendimento e bioinformática, o desenvolvimento de métodos clínicos de detecção, marcadores diagnósticos e alvos terapêuticos para ncRNA terá oportunidades significativas. Especialmente no contexto da medicina de precisão e do tratamento personalizado, o ncRNA está prestes a se tornar um componente fundamental no diagnóstico e tratamento da DPV.

Em resumo, o papel do ncRNA na DPP é amplamente reconhecido. Ao aproveitar colaborações multidisciplinares, conduzir estudos clínicos em maior escala e integrar o ncRNA com abordagens de tratamento tradicionais, o campo está destinado a avançar significativamente, oferecendo diagnósticos mais precoces, tratamentos mais precisos e melhores resultados para a DPV.

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Figura 1: Doença panvascular. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 2: O mecanismo da aterosclerose. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 3: RNAs não codificantes em doenças panvasculares. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Tabela 1: RNA não codificante e doença coronariana. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

Tabela 2: RNA não codificante e doenças cerebrovasculares. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

Divulgações

Os autores declaram que não há conflito de interesses.

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado pelo Projeto de Plano de Ciência e Tecnologia de Zhanjiang (2021A1003-1), pelo projeto de pesquisa do Escritório Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Guangdong (20221441) e pela Fundação de Pesquisa Básica e Aplicada de Pesquisa Básica de Guangdong (nº 2023A1515010482). Weiyan Li: Conceitualação, Escrita - rascunho original. Lingyan Fang, Fengya Zeng e Jian Cao: Conceitualização, Escrita - revisão e edição; Can Chen: Redação - revisão e edição, supervisão, administração de projetos, aquisição de recursos. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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