Imagem de PET/TC com duplo traçador usando 18F-AV-45 e 18F-AV-1451 para o diagnóstico da Doença de Alzheimer

Resumo

Este protocolo descreve o procedimento padronizado para imagem de imagem PET/CT com duplo traçador usando ¹⁸F-AV-45 e ¹⁸F-AV-1451 em pacientes com suspeita de doença de Alzheimer (DA). Inclui preparação do paciente, administração de traçadores, aquisição de imagens e critérios de interpretação, bem como características representativas de imagem da patologia amiloide e tau.

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado por início insidioso e deterioração gradual. Clinicamente, manifesta-se como declínio cognitivo e mudanças comportamentais, e não apenas como demência generalizada. Atualmente, a precisão diagnóstica da DA permanece limitada devido às manifestações clínicas inespecíficas e à baixa especificidade de exames convencionais, como avaliações neuropsicológicas, eletroencefalografia (EEG), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM). A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) fornece informações estruturais e funcionais detalhadas, juntamente com distribuições moleculares específicas, tornando-se cada vez mais valiosa para o diagnóstico e pesquisa da DA. Realizamos tomografias PET/CT usando os radiotraçadores ¹⁸F-AV-45 (florbetapir) e ¹⁸F-AV-1451 (flortaucipir). A principal diferença entre esses traçadores está em seus alvos moleculares: ¹⁸F-AV-45 se liga ao β-amiloide (Aβ), enquanto ¹⁸F-AV-1451 tem como alvo específico a proteína tau. Este estudo detalha o protocolo para o uso combinado de ambos os traçadores no diagnóstico da DA, abrangendo procedimentos de preparação do paciente, técnicas de aquisição de imagem, padrões de interpretação e a importância clínica de sua aplicação conjunta. Esse protocolo de duplo traçador oferece um método sensível, abrangente e não invasivo para detectar patologias amiloides e tau, aprimorando o diagnóstico precoce, o estadiamento da doença e a pesquisa sobre progressão da doença.

Introdução

A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado por início lento e deterioração progressiva da função cognitiva. Clinicamente, apresenta-se com declínio cognitivo subjetivo (SCD), comprometimento cognitivo leve (DCL), déficits de memória, disfunção executiva, afasia e mudanças^{comportamentais 1}. As características patológicas marcantes da Alzheimer incluem a deposição de placas β-amiloide (Aβ) e a formação de emaranhados neurofibrilares compostos por proteína tau hiperfosforilada. Esses marcadores patológicos são critérios-chave para diagnóstico para a Alzheimer e servem como alvos moleculares primários para estudos de imagem e biomarcadores. A prevalência da Alzheimer aumenta drasticamente com a idade. Globalmente, mais de 50 milhões de pessoas são afetadas, e espera-se que o número de casos de demência triplique até 2050². A AD é uma das principais causas de morte em idosos, representando um enorme ônus socioeconômico. No entanto, a detecção precoce da AD continua sendo um desafio^{global 3}. Diante disso, há uma necessidade urgente de estabelecer estratégias de diagnóstico precoce mais precisas.

A avaliação da função cognitiva é o método preferido para diagnosticar demência de Alzheimer, mas algumas escalas não têm consenso sobre valores de corte ótimos e normas ajustadas à educação. Tomografia computorizada (TC) e ressonância magnética (RM), como modalidades rotineiras de neuroimagem, podem ser empregadas para detectar atrofia cerebral ou outras alterações estruturais que possam contribuir para disfunção cognitiva. Apesar do uso de testes cognitivos, tomografia computadorizada e ressonância magnética, o diagnóstico precoce continua desafiador porque a imagem estrutural normalmente detecta mudanças apenas em estágios moderados a avançados e carece de especificidade para a^{doença 4}. A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computorizada (PET/CT), como técnica de imagem molecular não invasiva, permite uma análise semi-quantitativa do metabolismo cerebral e da deposição de proteínas. A aplicação combinada dos traçadores PET amiloides e tau fornece informações complementares sobre a fisiopatologia ^{da doença} 5,6,7,8.

O metabolismo aberrante e a deposição de Aβ representam o evento iniciador e a força motriz central na progressão patológica da DA. Sob a influência de fatores genéticos (por exemplo, mutações nos genes APP ou PSEN1/2) ou fatores relacionados à idade, a produção de Aβ (particularmente Aβ42) aumenta e/ou sua depuração diminui, levando a concentrações elevadas. Monômeros solúveis Aβ inicialmente se agregam em oligômeros solúveis, amplamente reconhecidos como a principal espécie neurotóxica. Esses oligômeros Aβ polimerizam ainda mais em fibrilas insolúveis e, por fim, depositam-se extracelularmente no parênquima cerebral, formando placas senis, uma das características patológicas marcantes dos cérebros da^{EA 9,10}. A deposição e os efeitos neurotóxicos do Aβ iniciam cascatas patológicas a jusante, notadamente a hiperfosforilação da proteína Tau levando a emaranhados neurofibrilares, bem como neuroinflamação sustentada, resultando coletivamente em perda neuronal generalizada e atrofia^{cerebral 11}. A formação de nós neurofibrilares devido à hiperfosforilação da proteína tau é uma das marcas patológicas da^{AD 12}, com fortes correlações espaço-temporais para o desenvolvimento de neurodegeneração e sintomas clínicos. A proteína Tau, a proteína associada a microtúbulos mais abundante no corpo, está amplamente distribuída tanto no sistema nervoso periférico quanto no central. Seu acúmulo patológico está fortemente correlacionado com a gravidade do comprometimento cognitivo, tornando-o um alvo terapêutico promissor para pacientes com DA.

De acordo com as diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), as medições dos peptídeos β-amiloide (Aβ) e dos níveis totais de proteína tau no líquido cefalorraquidiano (LCR) podem auxiliar no diagnóstico e monitoramento terapêutico da doença de Alzheimer (DA)^13,14. Embora esse método seja relativamente barato, a punção lombar é invasiva e pode causar desconforto ou complicações. Biomarcadores^{plasmáticos 15,16}, incluindo a razão Aβ42/40, tau total e tau fosforilada — oferecem uma alternativa não invasiva e econômica, sendo cada vez mais aplicados em triagem clínica. No entanto, a PET (PET imagem) continua sendo indispensável para visualizar a distribuição espacial da patologia amiloide e tau in vivo, fornecendo informações topográficas detalhadas^17,18 que complementam biomarcadores de fluidos e melhoram o diagnóstico diferencial e a avaliação^{prognóstica 19}.

A detecção não invasiva da deposição de proteínas tau em regiões específicas do cérebro tem valor substancial para a previsão e diagnóstico precoce da doença. A aplicação de radiotraçadores tau possibilita a localização visual da deposição cerebral de tau, oferecendo suporte oportuno e preciso para diagnóstico diferencial e monitoramento da doença, além de fornecer evidências cruciais para a avaliação de intervenções clínicas experimentais.

¹⁸F-AV-45 (florbetapiro) apresenta alta afinidade de ligação com a proteína^{Aβ 20}. Tem sido amplamente utilizado em pesquisas clínicas relacionadas à proteína β-amiloide. ¹⁸A imagem por PET F-AV-45 permite a visualização não invasiva da deposição cerebral de Aβ e, em certa medida, reflete o status cognitivo clínico de pacientes com doença de Alzheimer. ¹⁸F-AV-1451 (flortaucipir) é usado para estudar a densidade e distribuição de emaranhados neurofibrilares agregados de Tau (NFTs) no^{cérebro 21}. Como uma sonda molecular específica para tau em imagens PET, ela possui potencial significativo como biomarcador para detectar efetivamente o declínio cognitivo e acompanhar a progressão da doença em pacientes com DA. Embora esses rastreadores sejam bem estabelecidos individualmente, os relatos combinando ambos para avaliação simultânea do amiloide e tau permanecem limitados. Esse protocolo introduz um fluxo de trabalho de imagem PET/CT com duplo traçador, projetado para oferecer um modelo diagnóstico mais preciso e abrangente para a doença de Alzheimer.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Primeiro Hospital Afiliado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang (Ref. IIT20210007C-R2). Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito antes da participação, e o estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. Os reagentes e os equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Qualificações de especialistas

1. Garantir que o médico avaliador tenha treinamento especializado em neurologia ou psiquiatria, e que pelo menos 50% de sua prática clínica envolva a avaliação e o manejo de pacientes com comprometimento cognitivo ou demência, incluindo suspeita de DA.

2. Seleção de pacientes

1. Critérios de inclusão: Inclua pacientes que atendam a uma ou mais das seguintes condições:
   1. Indivíduos apresentando comprometimento cognitivo subjetivo, confirmado por um especialista em demência.
   2. Pacientes com comprometimento cognitivo de etiologia incerta após avaliação abrangente.
   3. Pacientes com comprometimento cognitivo leve (DCL) devido à DA, definidos de acordo com os critérios²² da NIA-AA, que podem se beneficiar da imagem amiloide ou tau para melhorar a confiança diagnóstica.
   4. Pacientes que atendem aos critérios clínicos para DA, mas apresentam características atípicas ou mistas.
   5. Indivíduos com demência progressiva ou de início precoce (início antes dos 65 anos), que exigem esclarecimento do subtipo de doença.
   6. Pacientes submetidos a exames de imagem para avaliação da gravidade da demência.
2. Critérios de exclusão
   1. Exclua indivíduos com demência vascular, transtorno depressivo major, lesão cerebral traumática, doença psiquiátrica ou outras condições médicas que possam contribuir para o declínio cognitivo.

3. Preparação do traçador e dose de radiação

1. Sintetize ¹⁸F-AV-45 e ¹⁸F-AV-1451 de acordo com os protocolos^{estabelecidos 23,24}. Garanta que a pureza radioquímica ultrapasse 95%.
2. Administrar 370–400 MBq (10 ± 1 mCi) de cada traçador por via intravenosa a uma taxa controlada de 1–2 mL/s.
3. Lave a linha intravenosa com soro fisiológico normal para minimizar a radioatividade residual.
4. Registre a dose exata da injeção, o tempo da injeção e o local da injeção.

4. Preparação dos participantes

1. Instruções pré-exame
   1. Forneça uma folha informativa detalhando os procedimentos do estudo e as precauções de segurança.
   2. Instrua os participantes a evitarem álcool, cafeína e atividades físicas intensas por 24 horas antes do exame.
   3. Mantenha um estado fisiológico estável para garantir a consistência das imagens.
   4. Permita uma alimentação e hidratação normais antes da prova de imagem.
   5. Descontinuar medicamentos psicotrópicos ou neuroativos (por exemplo, antidepressivos, antiepilépticos, sedativos) 24–48 horas antes do exame.
   6. Certifique-se de que cada participante esteja acompanhado por um cuidador e traga registros médicos e de medicação relevantes.
2. Procedimentos no dia da varredura
   1. Verifique o formulário de requisição e a identificação do paciente.
   2. Obtenha um formulário de consentimento informado assinado antes da administração do rastreador.
   3. Registre altura, peso, sinais vitais e quaisquer medicamentos tomados.
   4. Estabeleça acesso intravenoso usando um cateter de 20–22 G.
   5. Verifique as informações do paciente antes da injeção do traçador.

5. Procedimentos de imagem PET/CT

1. ¹⁸F-AV-45 Imagem PET/CT
   1. Injete ¹⁸F-AV-45 (370–400 MBq) por via intravenosa a 1–2 mL/s.
   2. Após a injeção, lave a linha com soro fisiológico e comprima o local por 5 minutos para evitar extravasamento.
   3. Instrua o participante a descansar silenciosamente em um cômodo pouco iluminado (temperatura ~26 °C) por 50–70 minutos, evitando falar, comer ou se mover.
   4. Peça ao participante para esvaziar a bexiga antes de escanear.
2. Aquisição de imagem PET/CT
   1. Posicionamento
      1. Peça ao participante que fique deitado deitado na mesa de PET/CT com a linha de base orbitometal perpendicular à mesa.
      2. Alinhe o laser da linha média com a linha média nasal.
      3. Use um apoio de cabeça ou almofadas de espuma para minimizar o movimento.
      4. Se o paciente não conseguir ficar parado, administre sedação leve conforme aprovado pelo neurologista.
   2. Aquisição de escoteiros e CT
      1. Adquira imagens de CT em baixa dose para verificação de posicionamento.
      2. Realize uma tomografia computadorizada usando 120 kV, 300 mA, espessura de corte de 3,0 mm, passo 0,8 e campo de visão axial de 26 cm (do forame magnum ao vértice).
   3. Aquisição de dados PET
      1. Adquira dados estáticos de PET por 20 minutos imediatamente após a tomografia.
      2. Manter a imobilidade do paciente durante toda a aquisição.
3. Reconstrução da imagem
   1. Reconstrua dados PET usando o algoritmo OSEM + PSF + TOF com 6 iterações e 5 subconjuntos.
   2. Tamanho da matriz: 440 × 440; Tamanho do voxel: 2 × 2 × 3^{mm 3}.
   3. Fusar imagens PET e CT para referência anatômica.
   4. Use os dados da tomografia apenas para correção de atenuação.
   5. Arquive todos os conjuntos de dados brutos e reconstruídos.

6. ¹⁸F-AV-1451 Imagem PET/TC

1. Exame de PET/TC ^{F-AV-1451 do Schedule 18}dentro de 1 semana após ¹⁸F-AV-45 (intervalo mínimo de 24 horas).
2. Repita os mesmos passos de preparação e imagem que para ^{o 18}F-AV-45.
3. Use um período de absorção de 80–100 minutos, aproximadamente 30 minutos a mais do que para ^{o F-AV-45 18}.
4. Injete 370–400 MBq de ¹⁸F-AV-1451 por via intravenosa a 1–2 mL/s, seguido de lavagem salina.
5. Mantenha os mesmos parâmetros de escaneamento PET/CT descritos anteriormente (passo 5).
6. Certifique-se de que todas as imagens sejam anonimizadas antes da interpretação.

7. Interpretação e análise de imagens

1. Verifique a qualidade da imagem para artefatos de movimento e alinhamento.
2. Ignore todas as informações do paciente antes da avaliação.
3. Realizar interpretação independente por dois médicos de medicina nuclear, com consenso de um revisor sênior.
4. Analise imagens visualmente usando escala de cinza consistente.
5. Avalie seis regiões cerebrais: frontal, parietal, temporal, lobos occipitais, córtex cingulado posterior e cerebelo.
6. Certifique-se dos seguintes critérios de interpretação:
   1. Negativo:
      1. Garanta uma absorção mínima ou ausente de substância cinzenta, menor do que na substância branca adjacente.
      2. Garanta um contraste claro entre a substância cinza e a substância branca, com bordas bem definidas.
      3. Certifique-se de que a fissura inter-hemisférica seja larga e irregular.
   2. Positivo:
      1. Certifique-se de que uma ou mais regiões cerebrais mostrem absorção de substância cinzenta igual ou maior que a substância branca.
      2. Garantir a absorção simétrica através dos hemisférios, frequentemente envolvendo os lobos temporal lateral, frontal, cingulado posterior, precúneo e parietal.
      3. Certifique-se de que a deposição cortical Aβ envolva principalmente o lobo temporal lateral, lobo frontal, giro cingulado posterior, precuno e lobo parietal, enquanto poupa ou afeta minimamente o córtex sensorimotor e o córtex visual.
         NOTA: A fissura inter-hemisférica não é visível; se visível, aparece como uma linha fina e regular. A análise da imagem PET do ¹⁸F-AV-1451 foi realizada utilizando a seguinte metodologia: captação anormal de traçadores tau observada em qualquer região cerebral ao longo de três fatias consecutivas.

8. Resumo de tempo e fluxo de trabalho

1. Preparação pré-exame: Realize a preparação pré-exame de 1 a 3 dias antes da tomografia PET/CT. Certifique-se de que todas as verificações de elegibilidade, procedimentos de consentimento informado e agendamento de rastreadores sejam concluídos durante esse período.
2. Preparação para o dia da ultrassonagem: Realize a preparação do paciente de 1 a 2 horas antes da injeção do traçador, incluindo verificação em jejum, remoção de objetos metálicos e procedimentos de posicionamento do paciente.
3. ¹⁸Fase de captação do F-AV-45: Permitir um período de captação do traçador de 50–70 minutos após a injeção intravenosa de ¹⁸F-AV-45 antes da aquisição da imagem.
4. ¹⁸Fase de captação do F-AV-1451 - Permitir um período de captação do traçador de 80–100 minutos após a injeção intravenosa de ¹⁸F-AV-1451 antes da aquisição da imagem.
5. Aquisição de PET/CT: Adquira imagens PET/CT por aproximadamente 20 minutos por rastreador usando o protocolo de varredura padronizado.

Resultados

Características típicas da imagem do PET amiloide
Características típicas de imagem PET–negativo do amiloide incluem o "sinal de crista" (o fenômeno do gradiente formado pela diferença de absorção entre a substância cinza e a substância branca, mais evidente nos lobos temporo-occipitais em imagens axiais), o "sinal duplo convexo da lente" (um fenômeno em forma de fuso causado pela separação da substância branca de alta absorção no centro semioval pela substância cinzenta adjacente de baixa absorção, ...

Discussão

A doença de Alzheimer (DA) representa a causa mais comum de demência no mundo. Abordagens diagnósticas convencionais, incluindo testes cognitivos, tomografia computadorizada e ressonância magnética, frequentemente carecem de especificidade, especialmente durante os estágios iniciais da progressão da doença. A imagem PET/CT com duplo traçador oferece uma estratégia de imagem molecular que permite a visualização in vivo das principais proteínas patológicas da Alzheimer — β-amiloid...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Isolamento audiovisual (protetores auriculares, máscara ocular)	Companhia 3M	1100 protetores auriculares; Máscara genérica para os olhos	Reduza a entrada sensorial durante o período de descanso.
Almofadas de espuma e tiras de contenção	Qfix	RT-4542	Minimize o movimento da cabeça e dos membros.
Encosto de cabeça	Radioterapia CIVCO	MTAP100	Imobilização da cabeça durante o exame.
Software de análise de imagens	Beijing MedEx	MEMRS-NM-C	Análise semi-quantitativa e avaliações baseadas em VOI.
Estação de trabalho de reconstrução de imagem	Siemens Healthineers	syngo.via	Reconstrução PET/CT e fusão de imagem.
Conjunto de extensão IV / torneira de registro de 3 vias	BD	20045	Fixe a linha de injeção e realize uma lavagem salina.
Cateter IV periférico (20– 22G)	BD	Insyte Autoguard 20G	Estabeleça acesso venoso periférico.
Scanner PET/CT	Siemens Healthineers, Alemanha	Biograph Vision	Aquisição de imagens PET e CT.
Seringas estéreis (5 mL / 10 mL)	BD	Ref. 309604	Injeção de radiotraçador.
Termômetro/higrômetro	Testo	608-H1	Mantenha a temperatura ambiente (~26&°C; C) durante a captação.