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Artigo de método

Enemas da Medicina Chinesa para Colite Ulcerativa: Mecanismos e Duração Ótima de uma Revisão Sistemática e Meta-Análise

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DOI:

10.3791/69567

⸱

29 de maio de 2026

 ,  , 
1The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine

Neste artigo

Resumo

Esta meta-análise de 20 estudos em animais (980 participantes) mostra que os enemas compostos da medicina chinesa melhoram significativamente os indicadores de colite ulcerativa por meio de anti-inflamatório, aumento da barreira intestinal e modulação da microbiota intestinal. Duração ideal: 10–28 dias. Apesar dos resultados promissores, alta heterogeneidade e baixa qualidade dos estudos pedem cautela; Testes de alta qualidade são necessários para validação.

Resumo

Esta revisão sistemática e meta-análise visaram elucidar os mecanismos subjacentes à eficácia das formulações de enemas da medicina chinesa em modelos animais de colite ulcerativa () e fornecer uma base científica para sua potencial aplicação clínica. Buscas abrangentes no PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Elton B. Stephens Company (EBSCO) e ScienceDirect identificaram estudos relevantes com animais publicados até dezembro de 2024. A qualidade metodológica foi avaliada usando a ferramenta de risco de viés SYRCLE, e análises estatísticas foram realizadas com RevMan 5.3 e Stata 15.

Vinte estudos com 980 animais foram incluídos, com pontuações de qualidade variando de 2 a 6. Enemas da medicina chinesa reduziram significativamente a pontuação histológica de colite, índice de atividade da doença, índice do baço, pontuação de lesão no cólon e mediadores inflamatórios incluindo IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-8, COX-2 mRNA e mieloperoxidase. Eles também melhoraram a mudança do peso corporal, o comprimento do cólon, as proteínas da junção apertada intestinal (ZO-1, Ocludin), a expressão de IL-10 e os níveis regulatórios de células T (CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺), ao mesmo tempo em que modulavam a composição da microbiota intestinal, especialmente Firmicutes e Bacteroides.

Esses achados sugerem que os benefícios terapêuticos dos enemas da medicina chinesa podem derivar da atividade anti-inflamatória, do aprimoramento da integridade da barreira intestinal e da regulação da flora intestinal. No entanto, uma heterogeneidade substancial — provavelmente devido a diferenças na espécie animal, sexo e duração da intervenção — e a baixa qualidade metodológica geralmente limitam a força das evidências. Estudos pré-clínicos e clínicos de alta qualidade, bem elaborados, são necessários para confirmar a eficácia, otimizar protocolos de tratamento e avaliar a segurança para aplicações humanas.

Introdução

A doença inflamatória intestinal (DII) é composta por dois tipos principais: colite ulcerativa () e doença de Crohn (DC). Pesquisas indicam que genética, fatores ambientais, interações microbianas e desregulação imunológica estão envolvidos na patogênese daDII 1. Evidências emergentes sugerem um aumento da incidência de DII em paísesem desenvolvimento 2. A é caracterizada por episódios recorrentes de dor abdominal, diarreia e sangramentoretal 3. A melhora dos sintomas clínicos e a redução da recidiva em pacientes com são objetivos cruciais no manejoclínico 4.

Terapias convencionais para DII, incluindo corticosteroides, imunossupressores e biológicos, visam controlar as respostas imunológicas; no entanto, o uso prolongado está associado a efeitos colateraissignificativos 5. Diversas novas opções terapêuticas surgiram nos últimos anos. Estudos sugerem que tratamentos tópicos são eficientes, seguros e têm menos efeitos colaterais. Suas vantagens incluem resposta mais rápida, redução da frequência de dosagem e absorção sistêmica limitada em comparação com tratamentos orais. No entanto, o número de pacientes que recebem tratamentos tópicos permanece menor do que aqueles que recebem terapiasorais 6.

A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) é amplamente utilizada como um tratamento complementar e alternativo eficaz para a DII, especialmente em pacientes que apresentaram reações adversas às terapias convencionais. Apesar de seu potencial terapêutico significativo, a aplicação clínica da MTC é limitada pela falta de pesquisas sobre seus mecanismosde ação 7.

Embora inúmeros estudos em animais tenham relatado os efeitos terapêuticos dos enemas compostos da medicina chinesa sobre a, nenhuma meta-análise, que se tornou uma ferramenta essencial na medicina baseada em evidências para estabelecer a eficácia e segurança dasintervenções, ainda sintetizou evidências de sua eficácia terapêutica a partir de estudos pré-clínicos. Portanto, este estudo revisou sistematicamente experimentos com animais para avaliar a eficácia terapêutica dos enemas compostos da medicina chinesa. O foco foi nos efeitos dos enemas compostos da medicina chinesa sobre HCS, DAI, IL-6, TNF-α e flora intestinal em modelos animais de UC, com o objetivo de informar futuros ensaios clínicos e desenvolvimento de produtos. Este estudo tem como objetivo fornecer suporte robusto baseado em evidências para a aplicação clínica dos enemas compostos da medicina chinesa.

Esta meta-análise foca em modelos de roedores (principalmente ratos Sprague-Dawley e camundongos C57BL/6) induzidos por sulfato de sódio dextrose ou solução de ácido 2,4,6-Trinitrobenzenosulfônico, com duração de intervenção de 3 a 28 dias, avaliando domínios-chave como escores histológicos (Escore Histológico/Índice de Atividade da Doença), citocinas inflamatórias (IL-6/TNF-α), proteínas barreira (ZO-1/Ocludin) e microbiota intestinal. Ao fornecer insights mecanicistas para aplicações de enema da MTC, limitações como heterogeneidade dos estudos e baixa qualidade metodológica (escores SYRCLE 2–6) são abordadas na Discussão para orientar a tradução clínica cautelosa. Um glossário detalhado das abreviações usadas neste artigo é fornecido no Arquivo Suplementar 1 (Dados 1).

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Protocolo

Todos os estudos em animais incluídos seguiram as diretrizes do ARRIVE e foram aprovados por seus respectivos comitês de ética institucionais. Cegueira e randomização realizadas de acordo com as diretrizes do SYRCLE. A revisão cumpriu os padrões de reporte PRISMA (ID: CRD42024527636). Todos os procedimentos foram realizados sob autorização ética para minimizar viés e danos aos animais.

1. Instalação e preparação de software

  1. Instale o RevMan (versão 5.3, Cochrane Collaboration, https://revman.cochrane.org).
    1. Acesse o site oficial da RevMan (veja a Tabela de Materiais).
    2. Baixe o arquivo de configuração compatível com o sistema operacional (Windows .exe ou Mac .pkg).
    3. Clique duas vezes no instalador e siga as instruções: Próximo > selecione caminho de instalação > Próximo > Terminar.
    4. Inicie o RevMan e selecione Arquivo > Nova Revisão > Revisão de Intervenção > Revisão Completa.
  2. Software Stata
    1. Acesse o site oficial da Stata (veja Tabela de Materiais) e navegue até a página de download.
    2. Baixe o pacote de instalação compatível com seu sistema operacional.
    3. Clique duas vezes no instalador e siga as indicações: A seguir , > aceitar licença > escolher o caminho de instalação > Instalar > Terminar.
    4. Inicie o Stata e insira o número de série, código e autorização para ativar a licença.
  3. Software de gerenciamento de referências EndNote X9
    1. Visite o site oficial do EndNote (veja a Tabela de Materiais).
    2. Baixe o instalador EndNote X9 para seu sistema operacional.
    3. Clique duas vezes no instalador, aceite a licença > selecione Instalação típica > escolha caminho de instalação > Instalar > Terminar.
    4. Inicie o EndNote e ative com sua chave de produto ou credenciais institucionais.
  4. Digitalizador de grafos GetData
    1. Visite o site oficial do GetData Graph Digitizer (veja a Tabela de Materiais).
    2. Baixe o instalador.
    3. Clique duas vezes no instalador, aceite a licença > escolha o caminho de instalação > Instalar > Finalizar.
    4. Inicie o software para extrair dados numéricos de figuras quando os dados brutos não estiverem disponíveis.
      1. Importe a imagem da figura para o software.
      2. Calibre os eixos X e Y usando a escala fornecida na figura.
      3. Marque manualmente cada ponto de dados para obter seus valores de coordenadas.
      4. Exporte os dados numéricos extraídos.
      5. Validar os dados extraídos por dois pesquisadores independentes; Discrepâncias superiores a 5% foram revisadas e corrigidas.
        NOTA: A instalação e ativação de todo o software devem ser concluídas antes da etapa de processamento da literatura para garantir um fluxo de trabalho contínuo.

2. Busca bibliográfica

  1. Crie a estratégia de recuperação.
    1. Determine os termos de busca revisando primeiro os objetivos e os principais resultados do estudo. Identifique os conceitos centrais relacionados à colite ulcerativa, enemas da medicina chinesa e modelos animais.
      1. Para colite ulcerativa, use termos como "colite ulcerativa", "DII" e "doença inflamatória intestinal".
      2. Para enemas da medicina chinesa, inclua palavras-chave como "enema da medicina chinesa", "enema da medicina tradicional chinesa", "enema composto prescrito" e sinônimos relacionados.
      3. Para modelos animais, use termos como "rato", "rato", "roedor" e "estudo animal". Combine esses termos usando operadores booleanos (AND, OR). Por exemplo, combine "colite ulcerosa" E "enema da medicina chinesa" E "modelo animal" para capturar estudos que atendam a todos os critérios. Ajuste os termos de busca de acordo com o banco de dados utilizado, utilizando o vocabulário controlado de cada banco de dados.
      4. Refinar a busca incluindo sinônimos ou frases alternativas para aumentar a sensibilidade da busca.
    2. Para a estratégia detalhada de recuperação de cada banco de dados, consulte o Arquivo Suplementar 1 (Dados 2).
  2. Realize uma busca bibliográfica em cinco bancos de dados: PubMed, Web of Science, Cochrane Library, EBSCO e ScienceDirect.
    1. Para cada banco de dados, acesse o site oficial (por exemplo, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov para o PubMed). Na interface de busca, insira a estratégia de busca pré-definida no campo de Busca Avançada . Para o PubMed, clique em Avançado > Adicionar Construtor de Consultas e preencha as caixas de busca da seguinte forma:
      Campo 1: "colite ulcerosa" [Título/Resumo]
      Campo 2: "enema de medicina chinesa" OU "enema de medicina tradicional chinesa" [Título/Resumo]
      Campo 3: "experimento animal" OU "rato" OU "rato" [Todos os campos]
    2. Combine esses campos com o operador booleano E para garantir que todas as condições sejam atendidas. Defina o limite de tempo desde o início do banco de dados até 1º de dezembro de 2024 e restreina o idioma ao inglês. Clique em Pesquisar, depois use Filtros > Tipo de artigo > Estudos Pré-clínicos , quando aplicável.
    3. Exporte todos os registros recuperados selecionando Enviar para > Arquivo > Formato: MEDLINE (para PubMed) ou Exportar > RIS/BibTeX (para outros bancos de dados). Salve os arquivos para importação no EndNote X9 para triagem adicional e remoção de duplicados.
      NOTA: Dois revisores independentes realizaram a busca usando critérios idênticos, e as discrepâncias foram resolvidas por consenso (ver Tabela de Materiais). Pegue o PubMed como exemplo:
      1. Abra o site do banco de dados PubMed.
      2. Insira a estratégia de recuperação pré-definida de acordo com as regras da sintaxe do PubMed (veja Dados 2 no Arquivo Suplementar 1 para detalhes completos).

        NOTA: O operador E exige que todas as palavras-chave conectadas estejam presentes no registro. O operador OR significa que pelo menos uma das palavras-chave listadas deve estar presente. Parênteses () definem a ordem das operações lógicas. Defina o limite de tempo de busca desde o início do banco de dados até 1º de dezembro de 2024.
      3. Baixe toda a literatura recuperada: Salve > arquivo PubMed > Create.

3. Triagem de literatura

NOTA: Pegue os dados recuperados do PubMed como exemplo, gerenciados usando o EndNote X9.

  1. Importe a literatura recuperada para EndNote: Arquivo > Importação > Opções > Opções de Importação > selecione PubMed (NLM) > Importar (Dados 2 no Arquivo Suplementar 1).
  2. Criar grupos de inclusão e exclusão em Nota final: Meus Grupos > Criar conjunto de grupos ou Criar grupo (Dados 4 no Arquivo Suplementar 1).
    Grupos de exclusão podem incluir:
    Intervenção inadequada (enema da medicina chinesa)
    Sujeitos inadequados (modelos não, ou estudos clínicos/in vitro)
    Publicações duplicadas
    Idioma além do inglês
  3. Remover duplicatas: Vá para Todas as Referências > Referências > Encontre Duplicatas > Cancele. Selecione todas as entradas duplicadas na lista de resultados, arraste-as para a pasta Lixeira da esquerda para exclusão. Após a remoção automática de duplicados, verifique manualmente novamente para garantir que não restem duplicatas (Dados 5 no Arquivo Suplementar 1).
  4. Processo de triagem: Na primeira rodada, leia títulos e resumos para excluir estudos que não atendam aos critérios de inclusão. Na segunda rodada, revise os textos completos dos estudos restantes para confirmar sua elegibilidade final.
  5. Busca manual e contato com o autor: Realizar a recuperação manual das referências citadas nos estudos incluídos. Entre em contato com os autores correspondentes por e-mail quando os dados relevantes estiverem ausentes ou pouco claros, para aumentar a taxa de inclusão e reduzir a incerteza.
  6. Envolvimento do pesquisador: Realizar busca e triagem de literatura com dois pesquisadores independentes. Resolva os desentendimentos por meio da discussão. Se não for resolvido, consulte um terceiro pesquisador para a decisão final.
  7. Documentando o processo: Use o Microsoft Word ou software relevante para criar um diagrama de fluxo PRISMA 2020 documentando o número de estudos recuperados e excluídos em cada etapa, juntamente com os motivos para exclusão (veja Arquivo Suplementar 2).

4. Extração de dados

  1. Prepare uma planilha que inclua as seguintes variáveis:
    Informações do estudo: Autor, ano de publicação.
    Detalhes dos animais: Espécie, cepa, sexo, faixa de peso e tamanho da amostra.
    Método de indução de modelo: Especifique se DSS, TNBS ou outras abordagens foram usadas.
    Detalhes da intervenção: Dose ou concentração, frequência de administração e duração.
    Desfechos medidos: Inclua escore histológico de colite (HCS), índice de atividade da doença (DAI), comprimento do cólon (CL), mudança de peso corporal (BWC), índice do baço, citocinas inflamatórias, proteínas da barreira intestinal e composição da microbiota, entre outros. O formato padronizado de extração de dados é detalhado no Dado 6 no Arquivo Suplementar 1.
  2. Para múltiplas doses de intervenção, extraia dados do grupo com a maior dose identificando, dentro de cada estudo incluído, o subgrupo experimental que recebeu a dose máxima do ensems da medicina chinesa.
    1. Quando múltiplos níveis de dosagem foram reportados, registre dados correspondentes à maior concentração ou dose, conforme indicado na seção de métodos ou resultados do artigo original.
    2. Se a unidade ou concentração não estivesse clara, verifique a hierarquia de dose com base nas descrições ou tabelas dos autores. Dois revisores independentes cruzaram os dados extraídos, e quaisquer discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão.
  3. Para desfechos medidos em múltiplos pontos de tempo, registre a medição final identificando, em cada estudo incluído, o último momento em que o desfecho foi avaliado após a intervenção.
    1. Quando múltiplos pontos de tempo foram reportados, extraia dados da observação final pós-tratamento para refletir o efeito terapêutico geral.
    2. Se múltiplos pontos finais foram apresentados em tabelas ou figuras, use o valor correspondente ao último período de medição reportado. Dois revisores independentes verificaram os pontos de tempo extraídos para garantir precisão e consistência.
  4. Insira a fórmula =SEM_value × SQRT (sample_size) em uma nova célula para converter o erro padrão da média (SEM) para o desvio padrão (SD). Copie os valores SD resultantes para a tabela de dados RevMan. Verifique a precisão recalculando a conversão para um estudorepresentativo 9.
  5. Converter medianas e quartis em médias e SDs conforme necessário10,11.
  6. Peça a dois revisores para extrair dados de forma independente; Resolva quaisquer discrepâncias por meio de discussão.
    NOTA: Os dados das figuras são digitalizados com o GetData Graph Digitizer quando os valores brutos não são fornecidos.

5. Avaliação do risco de viés

  1. Use a ferramenta12 de risco de viés do SYRCLE para avaliar a qualidade dos estudos em dez domínios, incluindo randomização, ocultação de alocação, cegueira e relato de desfechos.
  2. Avalie cada item como baixo risco, alto ou pouco claro, e resuma os resultados no RevMan. Para cada domínio, revise a seção de métodos — atribua baixa se a randomização indicada, alta se não, incerta se vaga. Pontuação de contagem (0–10) na tabela RevMan.

6. Análise estatística

  1. Comece a meta-análise em RevMan 5.3.
    1. No menu principal, vá em Dados e análises > Adicionar Comparação.
    2. Insira o nome do grupo experimental (por exemplo, "enema") e do grupo controle (por exemplo, "colite ulcerativa") > clique em Finalizar (Dados 7 no Arquivo Suplementar 1).
    3. Para adicionar os indicadores de resultado, selecione Adicionar Resultado, escolha o tipo de variável (Contínua para variáveis contínuas ou Dicotômica para variáveis dicotômicas), clique em Próximo, insira o nome do indicador de resultado (por exemplo, "Escore histopatológico (HCS)", "Índice de atividade da doença (DAI)", "Comprimento do cólon (CL)", "Mudança de peso corporal (BWC)") e então clique em Finalizar (Dados 8 no Arquivo Suplementar 1).
    4. Adicionar dados do estudo: Adicionar Dados de Estudo > selecionar a referência da lista de literatura incluída > Finalizar (Dados 9 e Dados 10 no Arquivo Suplementar 1).
    5. Para cada resultado, insira manualmente os dados extraídos (média, desvio padrão (SD) e tamanho da amostra para cada grupo) na tabela de dados.
  2. Realize a seleção do modelo estatístico.
    1. Para resultados contínuos, use a Diferença Média (DM) quando a unidade de medida for a mesma em todos os estudos incluídos. Use a Diferença Média Padronizada (DME) quando as unidades de medição diferem entre os estudos.
    2. Defina intervalos de confiança (IC) de 95% para todas as estimativas do tamanho do efeito. Selecione o modelo estatístico da seguinte forma: Use um modelo de efeito fixo (FE) se a heterogeneidade for baixa (I2 ≤ 50%). Use um modelo de efeitos aleatórios (RE) se a heterogeneidade for alta (I2 > 50%).
      NOTA: Nesta análise, aplice-se o modelo de efeitos aleatórios devido a variações nas espécies, modelagem e regimes.
  3. Gere parcelas de floresta.
    1. No RevMan, após inserir todos os dados relevantes, clique em Modelo Estatístico (FE ou RE conforme determinado acima) > Gráfico da Floresta.
    2. Revise o gráfico para estimativas de tamanho do efeito, estatísticas de heterogeneidade (teste I2, χ2 ) e valores gerais de P (veja Dados 11 no Arquivo Suplementar 1).
  4. Realize análises avançadas e avaliação de viés de publicação no Stata 15.0.
    1. Importe o tamanho agregado do efeito e o erro padrão (ou variância) para o Stata.
    2. Para viés de publicação, execute o teste de regressão de Egger via o comando: metabias effect_size se_effect, egger
    3. Gerar gráficos de funil usando: metafunnel effect_size se_effect
    4. Para possíveis estudos ausentes, aplique o método de corte e preenchimento no Stata 15.0 inserindo o comando: metatrim effect_size se_effect, egger Esta função estima o número de estudos potencialmente ausentes causados por viés de publicação, preenche o gráfico do funil simetricamente e recalcula o tamanho do efeito agrupado para fornecer uma estimativa ajustada.
    5. Para meta-regressão ou análises de subgrupos (se necessário): metareg effect_size var1 var2
  5. Realize análises de subgrupos e sensibilidade.
    1. Crie subgrupos no RevMan 5.3 selecionando Dados e Análises > Adicionar Análise de Subgrupos, depois defina categorias de subgrupos de acordo com Espécie animal (camundongo, rato), Sexo (macho, fêmea, desconhecido) Duração do tratamento (≤7 dias, >7 dias).
    2. Insira os dados correspondentes de cada subgrupo para comparar tamanhos de efeito agrupados e avaliar a redução da heterogeneidade. Para análise de sensibilidade, refaça a meta-análise, excluindo um estudo por vez.
  6. Realize uma avaliação de viés de publicação.
    1. Realize o teste de regressão de Egger para conjuntos de dados com ≥ 10 estudos.
    2. Aplique o método Cortar e preencher para estimar estudos potencialmente faltantes e ajustar estimativas agrupadas.
  7. Realize análise de duração e efeito.
    1. Classifique estudos incluídos com base na duração da intervenção (dias).
    2. Para cada resultado chave (HCS, DAI, CL, BWC, MPO, TNF-α, IL-6, etc.), plote gráficos de radar de resposta por duração e resposta.
    3. Identificar a janela de tratamento ideal para enema da medicina chinesa em modelos animais de.
      NOTA: Com todas as análises concluídas, compile os resultados em gráficos de floresta RevMan e resultados Stata. Os dados extraídos foram inseridos no RevMan 5.3 para gerar parcelas florestais. O software calculou automaticamente tamanhos de efeito agrupados (MD/SMD) e intervalos de confiança (IC 95%) sob modelos de efeitos fixos ou aleatórios, produzindo gráficos visuais de floresta para cada resultado. Para o Stata, o tamanho do efeito e o erro padrão foram importados. Foram realizados viés de publicação e análises avançadas. Prossiga com a apresentação de manuscritos conforme o PRISMA, garantindo conformidade ética e verificações de viés. Isso conclui o protocolo de meta-análise para avaliação do enema da MTC.

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Resultados

Um total de 1.146 artigos potencialmente relevantes foram identificados a partir de cinco bancos de dados, incluindo 65 do PubMed, 92 do Web of Science, 56 do EBSCO, nenhum da Cochrane Library e 933 do Science Direct. Após a remoção de 91 registros duplicados, restaram 1.055 artigos.

Posteriormente, os textos completos desses artigos foram revisados, resultando na exclusão de 1.035 artigos com base nos critérios de exclusão pré-definidos. No total, vinte estud...

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Discussão

Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos protetores e os mecanismos subjacentes do enema composto da medicina chinesa em modelos animais de colite ulcerativa. Um total de 20 artigos envolvendo 980 animais foram incluídos. O enema composto da medicina chinesa foi encontrado para melhorar vários sintomas clínicos da colite ulcerativa, incluindo comprimento do cólon, índice de atividade da doença, escore histológico de colite, mudança de peso corporal, índice do baço e pontuação...

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Divulgações

Todos os autores declaram que não têm conflitos de interesse relacionados a esta obra.

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (Bolsa nº 82341229, Bolsa nº 82174379, Bolsa nº 82174372 e Bolsa nº 82405401), Fundação de Tratamento de Doenças Dominantes (Aprimoramento de Competência Baseada em Evidências Clínicas) (Nº: k2023BZ02), o Projeto Financiado pelo Desenvolvimento Prioritário de Programas Acadêmicos das Instituições de Ensino Superior de Jiangsu (PAPD), Projeto de Melhoria de Capacidades da Província de Jiangsu por meio da Ciência, Tecnologia e Educação, o Projeto de Pesquisa Científica da Associação de Medicina Chinesa de Jiangsu (Nº: PDJH2026013) e o Projeto de Desenvolvimento de Talentos Acadêmicos de Alto Nível do Hospital de Medicina Chinesa da Província de Jiangsu (Nº: k2026yrc71).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Biblioteca CochraneBiblioteca Cochranehttps://www.cochranelibrary.com/
EBSCOEBSCO Indústriashttps://www.ebsco.com/
Nota Final X9Cochrane https://support.clarivate.com/Endnote/s/
GetDataGetData Graph Digitizerhttps://getdata-graph-digitizer.com/
PROSPEROInstituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidadoshttps://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/
PubMedBiblioteca Nacional de Medicinahttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
RevManCochrane https://revman.cochrane.org/
ScienceDirectElsevierhttps://www.sciencedirect.com/
STATAStataCorphttps://www.stata.com/
Web of ScienceClarivate Analyticshttps://www.webofscience.com/

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