Artigo de método

Grânulos Bawei Aiguning para metástases ósseas de câncer de pulmão: um protocolo de ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com um caso representativo

DOI:

10.3791/69906

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12 de junho de 2026

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1Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Theory and Therapy of Muscles and Bones, Ministry of Education, 3Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

Neste artigo

Resumo

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Este protocolo descreve um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar os Grânulos de Bawei Aiguning como intervenção auxiliar para eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas de câncer de pulmão. Também apresenta observações descritivas atualmente disponíveis de um participante representativo.

Resumo

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Metástases ósseas (BM) frequentemente levam a eventos relacionados ao esqueleto (SREs) e dor significativa em pacientes com câncer de pulmão, exigindo estratégias de manejo de suporte mais eficazes. Projetamos um ensaio prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar os Grânulos de Bawei Aiguning (BWAGN) em combinação com a terapia padrão voltada para ossos. Um total de 156 pacientes será randomizado em seis centros. O principal ponto final é a incidência de SREs em 1 ano. Os desfechos secundários incluem tempo até a primeira SRE, avaliação da dor, qualidade de vida, sobrevivência, pontuação de sintomas da Medicina Tradicional Chinesa e marcadores de renovação óssea. A segurança será avaliada de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos v5.0. Junto ao protocolo do ensaio, este manuscrito apresenta observações descritivas atualmente disponíveis de um participante representativo. Durante o acompanhamento, nenhuma SREs foi documentada, e exames seriados de Tomografia Computadorizada Eletrônica (ECT) não mostraram novas anomalias de imagem evidentes que sugerissem progressão óssea ou mudança relacionada à SRE. O estado funcional, a carga sintomática e os marcadores tumorais mostraram mudanças favoráveis ao longo do tempo, enquanto as avaliações de segurança rotineiras permaneceram geralmente estáveis, sem eventos adversos ou eventos adversos graves registrados. Essas observações são apenas descritivas e devem ser interpretadas com cautela. Conclusões definitivas sobre eficácia e segurança exigirão a conclusão do acompanhamento definido pelo protocolo e a análise formal da coorte completa do estudo.

Introdução

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O câncer de pulmão é o tumor maligno mais comum no mundo e continua sendo a principal causa de mortes relacionadas ao câncer, com aproximadamente 2,5 milhões de novos casos e 1,8 milhão de mortesanualmente, 1,2. Sua alta taxa de mortalidade é atribuída principalmente à metástasedistante 3, sendo o osso um dos locais mais comuns de metástase. Aproximadamente 30–40% dos pacientes desenvolvem BM durante o curso dadoença 4,5,6. Uma vez que ocorre a evacuação, a sobrevivência mediana dos pacientes é de aproximadamente 9 meses4, 7 e 8. A ocorrência de SREs, incluindo dor óssea intensa, fraturas patológicas, compressão da medula espinhal e hipercalcemia, reduz ainda mais a sobrevivência para cerca de 7 meses, comprometendo severamente a qualidade de vida (QoL) e a adesão ao tratamentodos pacientes 9,10,11.

As estratégias terapêuticas atuais para a evacuação do câncer de pulmão incluem principalmente bisfosfonatos, denosumabe, radioterapia, cirurgia e cuidados de suporte12. Embora as terapias atuais voltadas para ossos reduzam complicações esqueléticas, elas apresentam limitações no controle incompleto dos sintomas com potenciais efeitos adversos, além de um alto ônus econômico 13,14,15,16. Consequentemente, permanece uma necessidade urgente de tratamentos auxiliares novos, eficazes e bem tolerados para melhorar os resultados dos pacientes.

A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) tem sido usada há muito tempo como terapia auxiliar no tratamento do câncer, com seu papel no controle de sintomas e modulação imune cada vez mais apoiado por evidências 17,18,19,20. Os Grânulos Bawei Aiguning (BWAGN) consistem em oito medicamentos botânicos: Radix Astragali (Huang-qi), Radix e Rizoma Notoginseng (San-qi), Rizoma Drynariae (Gu-sui-bu), Ligustri Lucidi Fructus (Nv-zhen-zi), Córtex Moutan (Mu-dan-pi), Radix e Rizoma Clematidis (Wei-ling-xian), Caulis Spatholobi (Ji-xue-teng) e Córtex Chinensis de Cartedendri (Huang-bai). De acordo com os princípios terapêuticos da MTC, essa combinação de ervas exerce efeitos sinérgicos ao tonificar o rim, fortalecer o baço, promover a circulação dos meridianos e aliviar a dor. Assim, a fórmula é proposta para restaurar o equilíbrio metabólico ósseo e modular o microambiente tumoral, além de aliviar a dor associada ao câncer.

Comparado às alternativas terapêuticas existentes que focam principalmente na atividadeosteoclasta 12, espera-se que os compostos ativos na fórmula herbal do BWAGN exerçam benefícios multidirecionados ao restaurar o equilíbrio metabólico ósseo enquanto simultaneamente modulam o microambientetumoral 21,22. Além disso, ao contrário de outras intervenções da MTC, como acupuntura ou reabilitação, que exigem visitas presenciais frequentes e carecem de padronização, o uso do BWAGN padronizado facilita a implementação multicêntrica e garante um controle rigoroso dedosagem 23,24,25.

No entanto, ensaios clínicos randomizados (ECRs) de alta qualidade que avaliam a eficácia e segurança das intervenções de MTC em pacientes com câncer de pulmão com BM continuam sendoescassos 26,27. Para suprir essa lacuna, projetamos um ensaio prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, para avaliar sistematicamente se o BWAGN pode reduzir a incidência de SREs em um ano, atrasar o tempo até a primeira SRE, aliviar a dor relacionada aos ossos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mantendo um perfil de segurança favorável. Este estudo também busca fornecer evidências clínicas robustas para a integração do BWAGN como terapia auxiliar no manejo do câncer de pulmão (BM), promovendo assim a aplicação padronizada da MTC nessa área e aumentando a conscientização dos clínicos e do público sobre seu valor.

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Protocolo

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Este estudo está em conformidade com a Declaração de Helsinque (versão de 2024) e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP). A aprovação ética foi obtida junto ao Comitê de Ética do Hospital Longhua, Universidade de MTC de Xangai (Número de aprovação: 2023LCSY099), e o ensaio foi registrado no Registro Chinês de Ensaios Clínicos (Número de registro: ChiCTR2400080798). Foi obtido consentimento informado por escrito de todos os participantes, e seus direitos e privacidade foram totalmente protegidos.

Foi desenhado um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Os centros participantes incluem o Hospital Yueyang de Medicina Tradicional Chinesa Integrada e Ocidental, o Hospital Longhua, o Hospital de Tóraco de Xangai, o Hospital Pulmonar de Xangai, o Hospital Central do Distrito de Putuo e o Hospital Popular Sétimo de Xangai. Um total de 156 participantes será inscrito por meio de recrutamento competitivo. O fluxograma é mostrado na Figura 1.

1. Desenho do estudo

  1. Cálculo do tamanho da amostra
    1. Calcule o tamanho da amostra exigido de 71 participantes por grupo usando o software PASS 11.0, definindo o nível de significância em α = 0,05 e uma potência de 1−β = 0,80.
    2. Assuma que o BWAGN reduza a incidência de SREs em pacientes com câncer de pulmão de 46% para 26%, e estabeleça o tamanho total final da amostra em 156 participantes após ajuste para uma taxa de abandono de 10%.
  2. Randomização e implementação de cegueira
    1. Use um algoritmo central de randomização dinâmica por minimização via a Plataforma Integrada de Serviços de Pesquisa Clínica (CRISP) do Centro de Pesquisa Clínica de Xangai.
    2. Estratifice a randomização com base no tratamento sistêmico (quimioterapia/terapia direcionada/imunoterapia), duração da evacuação (recém-diagnosticada/≤3 meses/>3 meses) e terapia direcionada ao osso (ácido zoledrônico/denosumabe).
    3. Adote um design duplo-cego onde estatísticos independentes garantem que os medicamentos e placebos do estudo estejam embalados idênticos e mascarem os números dos pacotes. Gerar códigos de medicamentos pelo sistema CRISP e alocá-los por equipe independente de dispensação para garantir que pacientes, investigadores, monitores e avaliadores de resultados fiquem cegos durante todo o ensaio.
    4. Realize desblindamento de emergência apenas em caso de eventos adversos graves (SAEs) ou complicações, sendo estritamente proibido o descegamento por questões de eficácia. Realize o unblinding no sistema CRISP para manter uma trilha de auditoria e notifique os patrocinadores em até 24 horas após aprovação do investigador principal do local.

2. Recrutamento de pacientes

  1. Rastreie pacientes com câncer de pulmão em clínicas ambulatoriais de oncologia e enfermarias de todos os centros participantes por pesquisadores clínicos ou Coordenadores de Pesquisa Clínica (CRCs).
  2. Inscreva pacientes elegíveis que atendam aos critérios de inclusão e forneça consentimento informado durante a visita de triagem para garantir o cumprimento do protocolo do estudo.

3. Critérios de elegibilidade

  1. Identifique participantes potenciais por meio de bancos de dados hospitalares e consultas clínicas nos seis centros participantes.
  2. Para garantir uma população representativa e segura do estudo, o investigador clínico ou os CRCs irão incluir pacientes elegíveis que atendam aos seguintes critérios de inclusão.
    1. Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de câncer de pulmão com evidência radiológica de evacuação.
    2. Idade entre 18 e 80 anos.
    3. Níveis séricos de cálcio entre 2,26 e 2,9 mmol/L, desempenho ECOG de 0–2 e diferenciação da síndrome MTC compatível com deficiência baço-rim.
    4. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
  3. Por outro lado, o estudo excluirá pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios
    1. Presença de múltiplos tumores primários ou doenças cardiovasculares, cerebrovasculares, hepáticas, renais ou hematológicas graves comórbidas.
    2. Feridas cirúrgicas bucais não cicatrizadas ou histórico de tratamento com estrôncio-89.
    3. Alergias conhecidas ao medicamento experimental (BWAGN) ou seus componentes ou planos de receber outras terapias de MTC ou não protocolares para ossos durante o período do estudo.

4. Intervenção no estudo

  1. Grupo experimental
    1. Administre terapia padrão direcionada ao osso usando ácido zoledrônico intravenoso (4 mg diluído em solução de 100 mL, infundido ao longo de >15 min, uma vez a cada 3–4 semanas) ou denosumabe subcutâneo (120 mg a cada 4 semanas) e, simultaneamente, forneça suplementação diária com cálcio (1200 – 1500 mg/dia) e vitamina D3 (400–800 UI/dia).
    2. Prescrever BWAGN fabricado pela Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., que consiste na fórmula herbal definida de oito ervas (Astragali Radix - 18 g; Notoginseng Radix et Rhizoma - 6 g; Rizoma Drynariae - 9 g; Ligustri Lucidi Fructus - 12 g; Córtex Moutan - 9 g; Clematidis Radix et Rhizoma - 9 g; Spatholobi Caulis - 9 g; Córtex de Phellodendri chinensis - 6 g).
    3. Instrua os pacientes a tomar dois sachês duas vezes ao dia (manhã e noite) dissolvidos em água morna por 6 meses consecutivos.
  2. Grupo de controle
    1. Siga o mesmo regime de terapia e suplemento direcionado para ossos definido no Passo 4.1.1 para garantir a consistência inicial do tratamento entre os dois grupos de estudo.
    2. Prescrever um placebo compatível composto por 68,61% maltodextrina (MD20), 28,38% lactose, 2,44% corante caramelo, 0,50% extrato marinho (como agente amargo), 0,06% amarelo limão e 0,01% amarelo pôr do sol para simular a aparência e o leve amargor do medicamento ativo.
    3. Garantir que os grânulos placebo marrons correspondam ao produto experimental em cor e odor por meio de avaliação sensorial por cinco avaliadores independentes antes da liberação do lote, mantendo o mesmo esquema de dosagem de dois sachês duas vezes ao dia por 6 meses.
    4. Instrua os pacientes a tomar dois sachês duas vezes ao dia (manhã e noite) dissolvidos em água morna por 6 meses consecutivos.

5. Manuseio de drogas e visitas

  1. Embalagem, distribuição e armazenamento
    1. Armazene todos os medicamentos do estudo em um ambiente seguro e com temperatura controlada (15–30 °C, umidade <75%), gerenciado por um farmacêutico não cego designado.
    2. Embale doses individuais em sachês, distribua os medicamentos de estudo em suprimentos de 3 meses, incluindo um suprimento de reserva de 7 dias.
    3. Documente cada dispensação e devolução em formulários dedicados de responsabilidade a medicamentos.
  2. Monitoramento de conformidade
    1. Verifique a conformidade usando tanto a contagem de sachês quanto a auto-reportagem dos participantes; Divulgação de Educação do Paciente e Documentação de Ação Corretiva e Preventiva (CAPA) com adesão mensal <80%.
    2. Use SMS (Serviço de Mensagens Curtas)/lembretes de mensagens de texto ou telefone para aumentar a conformidade.
  3. Cronograma de acompanhamento e janelas
    1. Exames completos de base e confirmação da estratificação durante a triagem, seguidos pela randomização.
    2. Incluir avaliações de segurança e avaliações de sintomas/escalas em consultas mensais de acompanhamento durante o tratamento; Realize exames de imagem a cada 12 semanas.
    3. Faça um acompanhamento a cada 3 meses até que o evento ocorra ou até que o estudo termine após a conclusão do tratamento.
    4. Permitir ± janela de 7 dias para visitas agendadas; Realize acompanhamento remoto e documente se visitas presenciais não forem viáveis.

6. Possíveis riscos e desconfortos

  1. Monitoramento de segurança e mitigação de riscos
    1. Monitore os participantes durante as visitas mensais de acompanhamento para reações adversas associadas ao BWAGN e à terapia padrão orientada para ossos.
    2. Para febre, desconforto gastrointestinal ou suspeitas de reações alérgicas, os pesquisadores devem avaliar a gravidade de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 e documentar todos os achados no registro de segurança do formulário eletrônico de relato de caso (eCRF).
    3. Assim que qualquer reação adversa de grau 3 ou superior ocorrer, a medicação experimental deve ser interrompida imediatamente e o tratamento de suporte deve ser iniciado em até 24 horas.
    4. Avalie os níveis séricos de cálcio e creatinina no início e antes de cada administração de 4 semanas.
    5. Implemente um protocolo de resgate que inclua cálcio oral (1200 mg/dia) e vitamina D3 (800 UI/dia) caso o cálcio sérico cair abaixo do limite de alerta de 2,0 mmol/L.
    6. Suspenda a administração de ácido zoledrônico se a depuração de creatinina (CrCl) cair abaixo de 35 mL/min, retomando apenas após a recuperação e documentando todas as intervenções no Alerta e Registro de Ações do Laboratório.
  2. Manejo da terapia concomitante
    1. Peça aos participantes que tragam seus medicamentos atuais para cada consulta de acompanhamento; registre o nome do medicamento, dose, frequência e duração do tratamento no formulário de relato de caso (CRF).
    2. Permitir medicamentos concomitantes necessários para comorbibilidades, proibir o uso de outros agentes que sejam alvo ósseo que iniban a atividade osteoclasta.
    3. Para pacientes que necessitam de controle adicional da dor, podem ser usados analgésicos de resgate de curto prazo conforme necessário, desde que a dosagem e os equivalentes de morfina estejam estritamente documentados.

7. Desfechos e avaliações

  1. Registros de linha de base e gerais
    1. Colete dados demográficos dos pacientes, incluindo nome, informações de contato, data de nascimento, sexo, idade, altura, peso e histórico de tabagismo, para estabelecer um perfil fundamental do participante.
    2. Simultaneamente, documente o histórico clínico — abrangendo a data do diagnóstico patológico, terapias prévias (quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, radioterapia ou cirurgia), tipo de tumor, estadiamento tumor-lânglio-metástase (TNM), resultados de testes genéticos, comorbidades e medicamentos atuais — para avaliar a carga inicial da doença e possíveis fatores de confusão.
    3. Avalie o estado de desempenho do paciente utilizando as escalas de Karnofsky Performance Status (KPS) e do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) para garantir tolerância ao tratamento e elegibilidade ao estudo.
    4. Além disso, realize testes laboratoriais de base, incluindo marcadores tumorais e outros índices bioquímicos relevantes, para fornecer um ponto de referência fisiológico para avaliar a eficácia e segurança subsequentes da intervenção.
  2. Ponto final primário
    1. Defina a incidência de SRE (fratura patológica, radioterapia para dor óssea, compressão medular, cirurgia óssea ou hipercalcemia maligna) dentro de 1 ano como a proporção de pacientes que apresentam seu primeiro SRE dentro de 1 ano após o alistamento.
    2. Identificar as SREs por meio de exames regulares de imagem e relatos de intervenções clínicas por parte dos pacientes. Verifique todos os eventos suspeitos com o dicionário de eventos SREs predefinido para garantir a classificação padronizada antes da submissão para adjudicação.
  3. Pontos finais secundários
    1. Tempo para o primeiro SRE
      1. Registre o tempo desde a inscrição até o primeiro SRE, censure no último acompanhamento para pacientes sem eventos.
      2. Realizar a verificação no início do tratamento (21 ± 7 dias antes do tratamento) e ao final do estudo (28 ± 7 dias após o último tratamento); Atualize o status do evento em acompanhamentos rotineiros.
    2. Qualidade de vida
      1. Avaliar a qualidade de vida utilizando questionários da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento da Qualidade de Vida - EORTC QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30) e do Módulo de Câncer de Pulmão (QLQ-LC13); calcular as pontuações brutas (RS) e as pontuações padronizadas (SS) de acordo com o manual de pontuação.
      2. Defina melhora como maior SS nos domínios funcionais ou de saúde global, ou SS menor nos domínios sintomáticos.
      3. Realize avaliações em até 7 ± 1 dia antes do tratamento, mensalmente durante o tratamento e aos 28 ± 7 dias após o último tratamento.
    3. Escore de sintomas da MTC
      1. Siga as Diretrizes da NMPA para Pesquisa Clínica em Novos Medicamentos Chineses para Carcinoma Broncogênico Primário (2002) para avaliação de sintomas. Sintomas centrais específicos relacionados ao câncer de pulmão do câncer de pulmão, como tosse, expectoração, dor no peito, falta de ar e fadiga, serão avaliados em uma escala de 4 pontos: ausente (0), leve (1), moderada (2) ou grave (3).
      2. Categorize a melhora clínica como: melhora significativa (≥redução de 70% na pontuação), melhora parcial (≥redução de 30%), nenhuma melhora (<30% de mudança) ou piora (≥30% de aumento).
      3. Realize avaliações dentro de 7 ± 4 dias antes do tratamento e mensalmente até 28 ± 7 dias após o último tratamento. Será realizada uma análise de confiabilidade para validar a consistência interna das avaliações de sintomas da MTC.
    4. Avaliação da dor (escala numérica de avaliação, NRS)
      1. Avalie a gravidade da dor usando a NRS de 0–10 (0 = sem dor, 1–3 = leve, 4–6 = moderada, 7–10 = severa).
      2. Categorize as respostas como: RC (desaparecimento da dor ou redução de grau ≥2), PR (redução ≥1 grade), RM (melhora leve com redução no uso de analgésicos, mas redução <1 grau), ou NR (sem mudança ou piora). Taxa efetiva total = CR + PR.
      3. Avalie a dor dentro de 7 ± 4 dias antes do tratamento e mensalmente até 28 ± 7 dias após o último tratamento.
    5. Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
      1. Defina PFS como o tempo desde o ingressamento até a progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa.
      2. Exames completos de imagem e laboratório de linha de base dentro de 1 mês antes do tratamento; Avaliações repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e acompanhamento.
    6. Sobrevivência Geral (OS)
      1. Defina OS como o tempo desde o registro até a morte por qualquer causa.
      2. Acompanhe os participantes mensalmente durante o tratamento e a cada 3 meses após o tratamento até a morte.
    7. Marcadores bioquímicos e de renovação óssea
    8. Para avaliar o impacto do BWAGN na homeostase óssea e na destruição óssea induzida por tumores, avalie vários marcadores bioquímicos que refletem o status da remodelação óssea.
      1. Marcadores de reabsorção óssea: piridinilina urinária (uPYD), desoxipiridinina urinária (uDPD).
      2. Marcadores de formação óssea: fosfatase alcalina específica do osso sérico (sBAP), osteocalcina sérica (sBGP).
      3. Fatores relacionados à lise óssea: interleucina-11 (IL-11), ativador receptor do ligante fator nuclear κB (RANKL), proteína relacionada ao hormônio paratireoidiano (PTHrP), Dickkopf-1 (DKK1).
      4. Colete amostras dentro de 7 ± 4 dias antes do tratamento e entre 28 ± 7 dias após o último tratamento, e analise usando o kit de teste adquirido na AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH, CO., LTD.
  4. Pontos finais de segurança
    1. Eventos adversos (EAs) e toxicidades de grau segundo CTCAE v5.0, incluindo hemograma completo, análise de urina, exames de fezes, função hepática/rim e eletrocardiograma (ECG).
    2. Dê atenção especial aos EAs relacionados a bisfosfonatos (febre, artralgia, insuficiência renal, osteonecrose da mandíbula) e EAs relacionados ao denosumabe (alergia, hipocalcemia, osteonecrose da mandíbula).
    3. Registre os AEs/SAEs mensalmente durante o tratamento e a cada 3 meses após o tratamento até que ocorram eventos de desfecho e submeta todos os AEs/SAEs registrados ao Comitê de Avaliação Clínica (CEC) para revisão cega.
    4. Avaliar os níveis séricos de cálcio e creatinina antes de cada ciclo de terapia direcionada ao osso; acionar o protocolo de intervenção se o cálcio sérico cair abaixo de 2,0 mmol/L.
  5. Julgagem de eventos
    1. Submeta todos os eventos suspeitos de SREs, PFS e OS para o CEC independente para revisão cego.
    2. Designe dois oncologistas seniores para julgar cada evento de forma independente com base em dados de eCRF, documentos de origem e imagens DICOM. Resolver quaisquer discrepâncias por meio de um terceiro revisor sênior, cuja decisão será final.
    3. Realizar revisões centralizadas de imagem com base nos critérios RECIST 1.1 para garantir consistência e eliminar o viés de observação entre locais.

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Resultados

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Atualmente, este estudo ainda está em fase de acompanhamento. Embora os resultados completos de eficácia e segurança ainda não possam ser formalmente analisados sem comprometer a integridade dupla-cega e os padrões de GCP do estudo, apresentamos observações descritivas de um participante representativo para ilustrar os dados atualmente disponíveis especificados pelo protocolo. Resultados formais e abrangentes serão reportados após o bloqueio de dados e o desecramento estatístico.

Statu...

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Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudo utilizou um desenho prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, tendo a incidência de SREs em até um ano como desfecho primário. Os desfechos secundários abrangeram múltiplas dimensões, incluindo qualidade de vida, controle da dor, sintomas relacionados ao câncer de pulmão, desfechos de sobrevivência e marcadores de renovação óssea. Esse desenho foi projetado para minimizar vieses de seleção e observação e fornecer uma estrutura metodológica ...

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Divulgações

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Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

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Este estudo foi apoiado por bolsas do projeto de construção do Shanghai Top Priority Research Center (2022ZZ01009) e da National Nature Science Foundation (82174408, 82374477 e 82474535).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bawei Aiguning GranulesJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd2312306
Bawei Aiguning Granules PlaceboJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd230368
Fosfatase Alcalina Específica do Osso (sBAP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-16329
CRISP (Plataforma de Serviço Integrada de Pesquisa Clínica)Centro de Pesquisa Clínica de Xangai2022ZZ01009
Proteína 1 Relacionada a Dickkopf (DKK1)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10124
Proteína Relacionada ao Hormônio Paratireoidiano Humano (PTHrP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-14237
Interleucina-11 (IL-11)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10335
Osteocalcina/Ácido R-hidroxiglutâmico Proteína (sBGP;OCN)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10658
Ligando do Ativador do Fator Nuclear Kappa B (RANKL)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10694

Referências

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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