Identificação e Localização de Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos Funcionais Usando [18F]F-NOTA-octreotido PET/TC

Resumo

Esses dois relatos de caso demonstram o uso da tomografia por emissão de pósitrons [¹⁸F]F-NOTA-octreotido/tomografia computadorizada (PET/CT) para identificar e localizar tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos funcionais (F-GEP-NETs) e destacar seu papel na orientação do diagnóstico clínico e do planejamento do tratamento.

Resumo

A identificação e localização precisas são cruciais para determinar estratégias cirúrgicas em pacientes com F-GEP-NETs, pois esses tumores frequentemente causam síndromes clínicas específicas devido à superprodução hormonal. No entanto, técnicas convencionais de imagem anatômica, como tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM), apresentam baixa sensibilidade e precisão na detecção e localização de F-GEP-NETs. Essa limitação decorre do tamanho pequeno frequente e da heterogeneidade inerente à imagem desses tumores, que frequentemente levam a resultados inconclusivos ou falsamente negativos. Aqui, apresentamos dois casos ilustrativos de F-GEP-NETs (um gastrinoma e um VIPoma) que não foram visualizados ou apresentaram achados indefinidos na TCC com contraste (CE-CT). Em ambos os casos, [¹⁸F]F-NOTA-octreotida PET/CT posteriormente possibilitou a identificação precisa e localização anatômica dos tumores primários. Essa técnica de imagem molecular aproveita a superexpressão dos receptores de somatostatina na superfície da maioria das células tumorais neuroendócrinas, proporcionando uma caracterização funcional superior. Esses casos ressaltam o potencial valor diagnóstico do [¹⁸F]F-NOTA-octreotida PET/CT no estudo clínico de pacientes com F-GEP-NETs confirmados bioquimicamente em que imagens convencionais não são diagnósticas, auxiliando assim na formulação de estratégias de tratamento ótimas e planos de manejo personalizados.

Introdução

Tumores neuroendócrinos (NETs) são um grupo diversificado de neoplasias que surgem em células neuroendócrinas em todo o corpo, especialmente no trato gastrointestinal, pâncreas e^{pulmões 1}. As NEDs gastroenteropancreáticas (GEP-NETs) estão localizadas por todo o trato gastrointestinal (GI) ou pâncreas, representando de 55 a 70% das^{NETs 2}. Com base em sua capacidade de secretar hormônios e aminas biogênicas, os GEP-NETs são classificados como funcionais ou não funcionais. Embora GEP-NETs não funcionais (NF-GEP-NETs) representem aproximadamente 60% dos GEP-NETs, a incidência de F-GEP-NETs aumentou nos últimos 10 anos². NF-GEP-NETs frequentemente não apresentam sintomas ou sintomas inespecíficos, como dor abdominal, devido ao efeito de massa induzido por uma taxa de crescimento^{indolente 3}. F-GEP-NETs se manifestam como um espectro de síndromes clínicas específicas relacionadas aos hormônios que secretam, como insulinomas, gastrinomas, VIPomas e glucagonomas. A resseção cirúrgica é o tratamento principal para F-GEP-NETs, independentemente^{do tamanho 4} do tumor. Para garantir um resultado curativo bem-sucedido, a detecção e localização pré-operatórias precisas são^{essenciais 4,5}. No entanto, esses tumores frequentemente são de tamanho reduzido, apresentam crescimento lento e podem estar localizados em qualquer lugar do abdômen ou até mesmo em locais ectópicos, tornando o processo diagnóstico extremamente^{desafiador 5}. Na prática clínica, análogos de somatostatina marcados com gálio-68 ([⁶⁸Ga]Ga), incluindo [68 Ga]Ga-DOTATATO, [⁶⁸Ga]Ga-DOTATO, têm sido amplamente utilizados para a localização das^{NETs 3,4}. No entanto, o Flúor-18 ([¹⁸F]F) oferece melhor resolução espacial em imagens PET/CT do que o [⁶⁸Ga]Ga, devido à sua menor energia de pósitrons e menor alcance de pósitrons. Detectar pequenos GEP-NETs, especialmente aqueles que medem menos de 1 cm, é frequentemente difícil com tomografia computadorizada ou ressonância magnética devido à resolução espacial limitada. Na prática clínica, [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/CT deve ser considerado quando testes bioquímicos sugerem fortemente um tumor funcional que permanece oculto na imagem padrão. No entanto, seu uso atualmente é limitado pela disponibilidade limitada de rastreadores e pela necessidade de dados prospectivos em maior escala para estabelecer limiares diagnósticos padronizados. Este estudo teve como objetivo investigar o valor clínico do [¹⁸F]F-NOTA-OCTREOTIDO (PET/CT) na orientação do manejo preciso em pacientes com tumores neuroendócrinos.

Apresentação do Caso

Caso 1
Uma paciente do sexo feminino de 48 anos apresentou-se com diarreia líquida recorrente por mais de 5 meses (até 20 vezes por dia), perda de peso de 5 kg, sem dor abdominal ou febre, e foi internada em nosso Departamento de Endocrinologia. Ela tinha um histórico médico comum em relação a traumas, câncer, tuberculose ou cirurgias. Os exames laboratoriais foram notáveis por uma gástrina sérica alta de 913 pg/mL (faixa normal de 13~115 pg/mL), e contagem de células sanguíneas periféricas e níveis normais de biomarcadores tumorais. Os achados gastroscópicos mostraram esofagite por refluxo (grau B da LA), úlcera esofágica inferior, gastrite crônica não atrófica e múltiplas úlceras duodenais (Figura 1A). A CE-CT não revelou achados anormais no trato gastrointestinal (Figura 1B). Com base na apresentação clínica, suspeitou-se que o paciente tivesse síndrome de Zollinger–Ellison relacionada ao gastrinoma, e a imagem PET/CT foi planejada para avaliação adicional. O ultrassom endoscópico (EUS) revelou uma lesão nodular (1,15 × 0,75 cm) no antro gástrico, com fluxo sanguíneo interno abundante e bordas pouco definidas (Figura 1D). O paciente passou por biópsia com agulha guiada por ultrassom endoscópico e seguida de terapia de ablação para a lesão do antro gástrico. Exames histopatológicos e imunohistoquímicos confirmaram o diagnóstico de NET (G1) (Figura 1 E–H). Um diagnóstico final de gastrinoma foi feito no paciente quando os dados clínicos foram levados em consideração.

Caso 2
Um paciente do sexo masculino de 67 anos com diarreia aquosa persistente, acompanhada de hipocalemia severa, foi internado em nosso Departamento de Endocrinologia. Exames laboratoriais demonstraram baixos níveis de potássio de 2,3 mmol/L (faixa normal: 3,5~5,3 mmol/L), pH sanguíneo de 7,33 (7,35~7,45), concentração de bicarbonato (HCO₃^-) de 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), pressão parcial de dióxido de carbono (_{PCO 2}) de 18,4 mmHg (35~45 mmHg), gastrina sérica de 9,0 pg/mL (faixa normal: 13~115 pg/mL), e altos níveis de sódio de 151 mmol/L (faixa normal: 137~147 mmol/L), cloreto de 133 mmol/L (intervalo normal: 99~107 mmol/L), cálcio ionizado de 1,7 mmol/L (faixa normal: 1,15~1,29 mmol/L). Devido à ausência de laboratórios locais para testes vasoativos de peptídeos intestinais (VIP), os níveis de VIP no soro não foram obtidos. A CE-CT mostrou uma massa hiper-potencializante (5,2 x 3,9 cm) no espaço entre a cabeça do pâncreas e a cavidade porta, sugerindo um tumor neuroendócrino (NET) ou doença de Castleman (Figura 2C). Com base na apresentação clínica, suspeitou-se que o paciente tivesse VIPoma, e [¹⁸F]F-NOTA-OCTREOTIDA PET/TC FOI PLANEJADO PARA AVALIAÇÃO ADICIONAL. A biópsia guiada por ultrassom demonstrou um tumor neuroendócrino. O paciente posteriormente passou por pancreaticoduodenectomia laparoscópica, após a qual os sintomas clínicos melhoraram significativamente. Exames patológicos e imunohistoquímicos pós-operatórios confirmaram um tumor neuroendócrino grau 2 (Figuras 2D–F). Em combinação com a clássica síndrome WDHA (diarreia aquosa, hipocalemia e aclorhidria), foi estabelecido um diagnóstico clínico de tumor neuroendócrino funcional gastroenteropancreático (GEP-NET) compatível com VIPoma.

Protocolo

O protocolo seguiu as diretrizes do Comitê de Ética Institucional do Primeiro Hospital Afiliado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang. A aprovação foi obtida do comitê de ética (identificador ClinicalTrials.gov: IIT202110004C) antes de iniciar os procedimentos do estudo. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes inscritos antes do exame [¹⁸F]F-NOTA-OCTREOTID (PET/TOM) TOM (TOM TOM).

1. Desenho do estudo e recrutamento de participantes

1. Foi realizada uma revisão retrospectiva de pacientes que realizaram imagens de [F]F-NOTA-octreotid PET/TC no Departamento de Medicina Nuclear entre novembro de 2024 e fevereiro de 2025.
2. Dois casos foram confirmados como F-GEP-NETs (gastrinoma e VIPoma, respectivamente) por meio de exame patológico.
3. Dados clínicos foram coletados para cada paciente, incluindo gênero, idade, sintomas clínicos, resultados laboratoriais, achados de tomografia computadorizada e achados patológicos.

2. [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/TC aquisição

1. Síntese de [¹⁸F]F-NOTA-OCTREOTIDO
   NOTA: [¹⁸F]F-NOTA-octreotida foi sintetizada com base no método de complexação Al18F anteriormente descrito6,7, com as seguintes otimizações específicas para produção clínica.
   1. A solução precursora foi preparada dissolvendo o precursor NOTA-Octreotido em 200 μL de ácido acético (pH 3,0) e 1 mL de acetonitrila.
   2. A reação de marcação foi realizada a 100°C por 15 minutos. Após a rotulagem, o frasco de reação foi deixado esfriar naturalmente até a temperatura ambiente sob ar de alta pressão.
   3. A mistura de reação era diluída com água e passada por uma coluna de HLB (luz) para capturar o produto. A coluna foi enxaguada com água para remover íons ¹⁸F não reagidos e outras impurezas.
   4. O produto final foi eludido da coluna do HLB para um frasco coletor usando 2 mL de etanol a 50%. O produto foi diluído com 10 mL de soro fisiológico.
   5. A pureza radioquímica foi verificada como superior a 95%, e a concentração radioativa final foi confirmada em aproximadamente 370 MBq/mL antes do uso clínico.
2. Aquisição e Reconstrução de Imagem PET/CT
   1. Uma injeção intravenosa de [¹⁸F]F-NOTA-octreotida foi administrada em uma dose de 3,7 a 4,44 MBq/kg. Foi observado que, para o Caso 1 (51 kg), a dose injetada foi de 214,6 MBq (5,8 mCi), e para o Caso 2 (67 kg), foi de 251,6 MBq (6,8 mCi).
   2. Procedimentos de segurança radiológica foram implementados. Os pacientes foram aconselhados a aumentar a ingestão de líquidos e urinar frequentemente por pelo menos 4 horas após a injeção para reduzir a exposição à radiação da bexiga. Os pacientes foram observados por 30 minutos após a administração do radiotracer para monitorar as reações adversas.
   3. Um período de absorção de aproximadamente 60 a 75 minutos era permitido antes da varredura. Para pacientes com sintomas clínicos graves, o exame foi realizado sem interromper o octreotida subcutâneo.
   4. A imagem foi realizada usando um scanner Siemens Biograph Vision 600 PET/CT. Uma tomografia computadorizada de baixa dose (120 kV, 150 mA, Dose de Cuidados 4D) foi iniciada primeiro para localização anatômica e correção de atenuação.
   5. A aquisição do PET foi realizada em 2 minutos por posição da cama, cobrindo a faixa da base do crânio até a parte média da coxa.
   6. Os dados foram reconstruídos usando o método TrueX + TOF na plataforma de software VG76B. Quatro iterações, 5 subconjuntos e um filtro Gaussiano de 4,0 mm foram aplicados. A matriz de imagem foi ajustada para 440 × 440 com tamanho voxel de 1,85 × 1,85 × 3 mm.
   7. As imagens reconstruídas de PET/CT foram transferidas para o sistema de informações médicas nucleares (MedEx) para análise quantitativa subsequente.
   8. Os resíduos radioativos eram gerenciados de acordo com padrões institucionais e regulatórios. Todos os itens contaminados, incluindo seringas e agulhas, foram coletados em recipientes protegidos com chumbo. Eles eram armazenados em uma área designada de armazenamento de decaimento até que os níveis de radiação retornassem ao fundo.

3. Aquisição da CE-CT

1. Um scanner de 256 fatias (Brilliance iCT) foi usado para o exame CE-CT.
2. Uma injeção intravenosa de Iohexol foi administrada em uma dose de 1,5 mL/kg.
3. As tomografias computadorizadas foram realizadas em três fases após a injeção: fase arterial (25–35 s), fase da veia porta (55–75 s) e fase retardada (120–180 s).

4. Interpretação de imagem

1. Dois médicos experientes em medicina nuclear foram designados para realizar análises independentes de imagem.
2. Os médicos ficaram cegos aos dados clínicos e aos resultados patológicos ao analisar independentemente todas as imagens.
3. Quaisquer resultados discordantes entre os dois médicos foram resolvidos por consenso.
4. Lesões positivas foram definidas como acúmulos focais de [¹⁸f]f-nota-octreotídeos com atividade maior que o tecido de fundo ao redor, excluindo a absorção fisiológica em órgãos e tecidos normais.
5. As regiões de interesse (ROIs) eram definidas na estação de trabalho, e o software embutido era usado para calcular automaticamente o valor máximo padronizado de absorção (SUV_max). Todas as medições do SUV foram normalizadas ao peso corporal do paciente para manter a consistência quantitativa.

5. Solução de problemas

1. O pH do precursor foi mantido em 3,0 se a pureza radioquímica for inferior a 95%.
2. O período de absorção foi estendido para pelo menos 60 minutos se o contraste tumor-fundo fosse ruim.

Resultados

[¹⁸F]PET/TOM TOM (TOMOGRAFIA TOMADA) com F-NOTA-octreotido foi realizada em dois pacientes com suspeita de F-GEP-NETs. Os detalhes clínicos e de imagem dos dois casos são resumidos na Tabela Suplementar 1. A interpretação da imagem foi realizada independentemente por dois médicos experientes em medicina nuclear, e os achados concordantes foram obtidos em ambos os casos. No Caso 1, nenhuma lesão anormais foi identificada na CE-CT ou CE-MRI. [¹⁸F]O PE...

Discussão

A incidência de tumores neuroendócrinos (NEDs), antes considerados doenças raras, aumentou de forma constante mundialmente nos últimos anos na maioria dos países e tem recebido cada vez mais^atenção. Embora os F-GEP-NETs representem uma minoria dos NETs, sua incidência aumentou nas últimas^{décadas 8}. Como os F-GEP-NET apresentam uma grande variedade de sinais e sintomas clínicos relacionados a níveis hormonais inadequadamente elevados secreta...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Aluminum chloride (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	N/A
HLB Light Cartridge	Waters	186001879
Iohexol Injection	Yangtze River Pharmaceutical Group	NMPA Approval No.H10970358
Lauromacrogol Injection	Shaanxi Tianyu Pharmaceutical	NMPA Approval No.H20080445
MedEx Nuclear Medical Information System	MedEx Technology	N/A
NOTA-octreotide	Beijing PET Technology	BJA-025
QMA Cartridge	Waters	186000805
Sodium Acetate	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Sterile Filter (0.22 μm )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (Slice scanner)	Philips Healthcare, Germany	4535 674 80181
VG76B Reconstruction Software	Siemens Healthineers	N/A