Produtos Naturais Inibindo a Necroptose: Mecanismos Moleculares e Oportunidades Terapêuticas

Shan Yang; Yuying Shi; Ting Liu; Xianli Meng; Xiaofei Shen

doi:10.3791/70315

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Artigo de revisão

Produtos Naturais Inibindo a Necroptose: Mecanismos Moleculares e Oportunidades Terapêuticas

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DOI:

10.3791/70315

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24 de março de 2026

Shan Yang¹^,² , Yuying Shi² , Ting Liu² , Xianli Meng³ , Xiaofei Shen²

¹College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, ²TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, ³Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Neste artigo

Resumo

A necroptose, uma morte celular programada imunogênica, impulsiona doenças inflamatórias, neurodegeneração, lesões por isquemia-reperfusão e cânceres. Produtos naturais regulam a via RIPK1/3-MLKL, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial para exercer potenciais terapêuticos contra doenças associadas à necroptose. Esta revisão explora seus mecanismos e potencial clínico para o desenvolvimento de terapias relacionadas à necroptose.

Resumo

Necroptose é uma forma geneticamente regulada de morte celular necrótica, iniciada por diversos sinais, incluindo ligandos receptores de morte, que ativam as proteínas quinases 1/3 (RIPK1/3) e a via pseudoquinase semelhante ao domínio de quinase de linhagem mista (MLKL). A necroptose desempenha um papel fundamental na fisiopatologia de doenças inflamatórias, lesões por isquemia/reperfusão e distúrbios neurodegenerativos.

A necroptose terapêutica inibidora é promissora para essas condições, despertando um interesse interdisciplinar significativo, especialmente de pesquisadores em biologia e química medicinal. Além dos inibidores sintéticos da necroptose, diversos produtos naturais foram identificados como inibidores da necroptose, demonstrando potencial terapêutico promissor em diversas doenças.

Esta revisão tem como objetivo elucidar os mecanismos moleculares estabelecidos e emergentes subjacentes à necroptose, bem como sua contribuição para doenças humanas. Os efeitos terapêuticos e os insights mecanicistas de produtos naturais na inibição da necroptose e doenças associadas são ainda mais resumidos, com ênfase especial em seus papéis regulatórios na via de sinalização RIPK1/3-MLKL, modulação do estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. Espera-se que esses avanços não apenas facilitem o design e desenvolvimento de moduladores de necroptose à base de produtos naturais, mas também promovam a aplicação clínica de terapias derivadas de produtos naturais para doenças associadas à necroptose.

Introdução

A morte celular é essencial para manter a homeostase do organismo. A morte celular programada (PCD) é um processo ativamente desencadeado regulado por múltiplos mecanismos genéticos, servindo não apenas como etapa essencial para a diferenciação e desenvolvimento tecidual, mas também como a principal estratégia para os hospedeiros eliminarem células danificadas, infectadas ou redundantes. Embora a apoptose tenha sido por muito tempo considerada a principal via da PCD, pesquisas emergentes revelaram mecanismos adicionais de morte celular regulada, incluindo necroptose, piroptose e ferroptose, todas classificadas como formas de necrose^{regulada 1}. Laster et al. descobriu primeiro que o fator de necrose tumoral α (TNF-α) não só induz apoptose, mas também desencadeia necrose caracterizada por blebbing de membrana plasmática "semelhante a^{balão" 2}. Em 2000, Holler et al. identificaram que Fas, uma glicoproteína transmembranar da superfamília dos receptores TNF (TNFR), desencadeia a morte celular independente da caspase-8 por meio da serina/proteína quinase 1 (RIPK1)3, que interage com o receptor. Em 2005, Yuan e colegas estabeleceram o termo necroptose para morte celular deficiente em caspase-8 induzida por TNF-α^. Morfologicamente, a necroptose é caracterizada por inchaço de organelos, ruptura da membrana plasmática, lise celular e perda de conteúdo intracelular, apresentando alterações semelhantes a^necróticas. A consequente ruptura da membrana resulta na liberação de conteúdo intracelular, provocando respostas inflamatórias potentes. Esse mecanismo de morte celular imunogênica opera como uma faca de dois gumes na defesa do hospedeiro: enquanto neutraliza efetivamente patógenos, ao mesmo tempo corre risco de danos colaterais ao tecido. Patologicamente, a necroptose participa de uma variedade de processos patológicos, como lesões por isquemia-reperfusão (I/R), inflamação infecciosa e não infecciosa, e doenças^{neurodegenerativas} ^1,3,5. Dado seu papel fundamental na patogênese da doença, a modulação da necroptose representa uma abordagem terapêutica clinicamente^promissora 1,3,5,6.

Produtos naturais são considerados uma pedra angular da descoberta de medicamentos, fornecendo abundantes moléculas terapêuticas vitais há mais de um^século. Atualmente, cerca de 50% dos medicamentos aprovados são derivados direta ou indiretamente de produtos^naturais ^7,8, e essa vantagem tradicional permanece proeminente nas pesquisas sobre reguladores de necroptose. Apesar do desenvolvimento de vários inibidores sintéticos de pequenas moléculas da necroptose⁹, produtos naturais e seus derivados continuam sendo um foco quente nos estudos de regulação da necroptose devido à sua diversidade estrutural e alta^{biocompatibilidade 8}. Recentemente, uma série de pequenas moléculas de origem natural foi identificada como inibidores da necroptose, demonstrando potencial terapêutico único em processos patológicos complexos, incluindo inflamação infecciosa, inflamação não infecciosa, doenças neurodegenerativas e lesões de I/R. Mais importante ainda, a descoberta desses inibidores naturais da necroptose não apenas fornece novos compostos principais para o tratamento de doenças, mas também revela novos alvos para a inibição da necroptose, oferecendo abordagens inovadoras para superar as limitações terapêuticas existentes. Embora vários indutores naturais de necroptose tenham sido desenvolvidos, a necroptose apresenta efeitos duplos pró e antitumoral no desenvolvimento do câncer, que dependem em grande parte da heterogeneidade tumoral e da complexidade^{microambiental 6}. Portanto, esta revisão foca principalmente nos efeitos anti-necroptóticos de compostos naturais. No entanto, revisões sistemáticas abrangentes que delineem os avanços terapêuticos de produtos naturais no manejo de doenças associadas à necroptose continuam notavelmente ausentes na literatura atual. Aqui, este artigo focou em três aspectos centrais: (1) os mecanismos moleculares da necroptose e seu papel na patogênese da doença; (2) os efeitos inibitórios de compostos naturais na necroptose e em seus mecanismos moleculares e alvos funcionais; e (3) o potencial terapêutico desses produtos naturais para doenças relacionadas. Ao integrar avanços recentes em moduladores de necroptose de origem natural, esta revisão não apenas estabelece bases teóricas para o desenvolvimento e utilização de produtos naturais, mas também fornece insights translacionais críticos para o desenvolvimento de novas terapias voltadas para necroptose.

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Revisão e perspetiva

Mecanismos moleculares da necroptose
Do ponto de vista genético, a necrose programada é regulada por uma rede multi-gênica, com seu fenótipo moldado pelo fundo genético, linhagem celular e microambiente^patológico ^1,3. Na ausência de sinais apoptóticos, a estimulação dos receptores de morte por ligantes homólogos pode desencadear necroptose, como TNF-α/TNFR, ligante/FAS e ligante/receptor de morte indutor de apoptose (TRAIL)/receptor de morte relacionado ao TNF (DR4/5)^1,6. A necroptose mediada por TNFα/TNFR é a mais amplamente^{caracterizada 10}. A ligação ao TNF-α induz a homotrimerização do TNFR1, que recruta a proteína do domínio de morte associada ao TNFR1 (TRADD), o fator associado ao receptor de TNF 2 (TRAF2), o inibidor celular das proteínas da apoptose 1/2 (cIAP1/2) e o RIPK1 para formar o Complexo^I 11 ligado à membrana. Esse complexo ativa a quinase ativada pelo fator de crescimento beta transformante 1 (TAK1), a quinase de ligação ao TANK 1 (TBK1) e o inibidor das quinases do fator nuclear kappa-B (IKKs), resultando na ativação da via do fator nuclear kappa-B (NF-κB). A ubiquitinação de RIPK1 por ligases E3 e cIAP1/2 promove, em última análise, a ativação do NF-κB e a sobrevivência celular^11,12. Após a inibição de cIAP1/2 mediada por ativador de caspases derivadas de mitocôndrias (SMAC), RIPK1 permanece não ubiquitinada. Isso desencadeia a dissociação do RIPK1 da membrana, permitindo o recrutamento da proteína do domínio de morte associada a Fas (FADD) e da caspase-8 para montar o Complexo IIa citoplasmático. O complexo subsequentemente inicia a ativação dependente da caspase-8 da caspase-3, culminando na morte apoptótica das^{células 13}. Após a inibição da caspase-8, o RIPK1 ativado recruta o RIPK3 para formar o Complexo IIb, conhecido como^{necrossomo 14}. O necrossomo então desencadeia a fosforilação mediada por RIPK3 da proteína semelhante ao domínio quinase de linhagem mista (MLKL), promovendo a oligomerização MLKL e a translocação da membrana^{plasmática 15}. A permeabilização resultante da membrana inicia a morte celular necroptótica (Figura 1). Notavelmente, a necroptose apresenta amplificação inflamatória dupla: o RIPK3 ativa diretamente o inflammassoma¹⁶ da proteína receptora tipo domínio 3 (NLRP3), que se liga diretamente à oligomerização da proteína receptora semelhante ao domínio 3 (NLRP3), enquanto a ruptura da membrana mediada por MLKL fornece sinais adicionais de montagem do NLRP3 e libera DNA mitocondrial para ativar a via STING (estimulador de genes de interferon ^17,18) de guanosina monofosfato-adenosina monofosfato (cGAS) cíclica, agravando assim as respostas inflamatórias.

Além das vias canônicas de necroptose, rotas alternativas de sinalização podem iniciar essa modalidade programada de morte^{celular 19}. Em células dentes de caspase, o RNA de fita dupla viral (dsRNA) ativa o receptor tipo Toll-like 3 (TLR3) ou o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) engaja o TLR4, promovendo a associação TRIF (IFNβ induzível de adaptador contendo domínio TIR) com RIPK3 para induzir necroptose²⁰. Além disso, o Z-DNA/Z-RNA viral é reconhecido e ativado pela proteína de ligação ao Z-DNA 1 (ZBP1), facilitando sua interação com o RIPK3 para induzir a necroptose²¹. Além disso, o interferon-γ promove a formação de necressomos e a ativação de MLKL por meio da regulação transcricional²² mediada pelo receptor alfa/beta do interferon 1 (IFNAR1). Recentemente, vários estudos demonstraram que estímulos extracelulares, incluindo sobrecarga de cálcio, estresse osmótico, choque térmico e exposição a drogas, podem induzir necroptose. Especificamente, o acúmulo citoplasmático de cálcio inicia a necroptose promovendo a fosforilação do RIP1 via quinase II dependente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII⁾²³. O estresse osmótico ativa diretamente a quinase RIPK3 através da elevação do pH citoplasmático²⁴ mediada pela família de transportadores de solutos 9 (SLC9A1), enquanto o choque térmico induz ativação do ZBP1 via fator de transcrição de choque térmico 1 (HSF1)²⁵, desencadeando assim a fosforilação do RIPK3 e o subsequente recrutamento e fosforilação de MLKL (Figura 1)). Além disso, a mitocôndria também desempenha papéis fundamentais na necroptose por meio de três mecanismos-chave: (1) RIPK3 pode promover a ativação da necroptose estimulando a geração 26 de espécies reativas de oxigênio (ROS⁾ mitocondriais; (2) RIPK3 pode induzir estresse oxidativo e disfunção mitocondrial nas células epiteliais tubulares renais (TECs) por meio da regulação para cima da NADPH oxidase 4 (NOX4) e inibição dos complexos mitocôndricos I/III, desencadeando assim a necroptose²⁷; (3) fosfoglicerato mutase 5 (PGAM5) regula a necroptose por meio da hiperfissão mitocondrial²⁸ mediada pela proteína 1 (Drp1) relacionada à dinamina.

Necroptose e doenças humanas:
Geralmente, a apoptose se manifesta como um processo de morte celular imunologicamente^{silencioso 29}, em forte contraste com a natureza altamente imunogênica da necroptose caracterizada pela ruptura da^{membrana plasmática 6}. Essa falha catastrófica da membrana desencadeia a liberação descontrolada de padrões moleculares associados a danos citoplasmáticos (DAMPs), incluindo a caixa de grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1), ATP e ácidos nucleicos, que atuam como potentes mediadores pró-inflamatórios. Embora esse mecanismo facilite o recrutamento de células imunes para locais de infecção ou lesão, promovendo a eliminação de patógenos e a regeneração dos tecidos, a sinalização necroptótica não regulada pode precipitar consequências patológicas graves. O vazamento excessivo de DAMPs leva à hiperativação das células mieloides (particularmente macrófagos e micróglias), iniciando um ciclo auto-perpetuante de produção de citocinas pró-inflamatórias e morte celular^{progressiva 30}. Essa cascata inflamatória resulta, em última análise, em danos substanciais aos órgãos, com envolvimento documentado em diversos estados patológicos que vão desde distúrbios inflamatórios/autoimunes até condições neurodegenerativas e lesão I/^R 1,3,5,6,30,31 (Figura 2).

Doenças neurodegenerativas
A doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) são dois distúrbios neurodegenerativos comuns caracterizados por morte neuronal significativa e sinalização RIPK1/3-MLKL aumentada em regiões cerebrais^afetadas ^32,33. A ablação genética do MLKL foi comprovada para atenuar a degeneração dopaminérgica dos neurônios nos modelos³⁴ de DP, enquanto a inibição farmacológica do RIPK1 ou MLKL protege de forma semelhante contra necroptose neuronal nos modelos³⁵ de DA. Além disso, tanto em amostras de pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA) com glicina 93-alanina (G93A) com glicina 93-alanina (G93A) mutante com superóxido dismutase 1 (SOD1), a degeneração axonal mediada por RIPK1/RIPK3 emerge como uma marca patológica compartilhada, implicando fortemente a necroptose como um fator fundamental da progressão da^{ELA 36}. Além disso, mutações ou perda de optineurina (OPTN) ativam a via de sinalização RIPK1/3-MLKL, promovendo assim a patogênese da ELA. Notavelmente, a inibição da atividade da quinase RIPK1 demonstrou aliviar os sintomas da doença em modelos de camundongos^{com ELA 36}. Da mesma forma, a necroptose tem sido implicada como um contribuinte significativo para a patogênese da doença^{de Huntington 37}. Coletivamente, a via de necroptose mediada por RIPK1/RIPK3/MLKL agrava a morte e lesão neural, posicionando esse eixo de sinalização como um alvo terapêutico convincente para distúrbios^{neurodegenerativos 33}.

Doenças cardiovasculares
Proteínas associadas à necroptose surgiram como alvos terapêuticos para várias doenças cardio-cerebrovasculares, incluindo lesão do miocárdio, aterosclerose, AVC e aneurisma da aorta abdominal (AA). Observações clínicas demonstram níveis elevados de RIPK3 e MLKL em pacientes com aterosclerose carotídea instável, juntamente com detecção fosforilada de MLKL em placas ateroscleróticas^{avançadas 38}. Além disso, a lipoproteína de baixa densidade (LDL) demonstrou promover a transcrição e fosforilação de RIPK3 e MLKL, enquanto o inibidor de RIPK1, Necrostatina-1, atenua a instabilidade da placa em camundongos apolipoproteína E (ApoE)^-/- ³⁸. Além disso, o knockout RIPK3 reduz significativamente a área de infarto do miocárdio e a inflamação em camundongos I/R, apresentando efeitos cardioprotetores a longo^{prazo 23,39}. De forma semelhante, na patogênese da AA abdominal, a expressão aumentada do RIPK3 é observada predominantemente nas células musculares lisas mediais (SMCs). A superexpressão do RIPK3 induz necroptose do CMS, enquanto a deficiência do RIPK3 suprime a expressão de genes pró-inflamatórios e o progresso do^{AA 40}. Além disso, Degterev et al descobriram que a necroptose estimula a lesão cerebral atrasada após o AVC, com a Necrostatina-1 reduzindo o volume⁴ do infarto. Notavelmente, a ativação do RIPK1/3 desencadeia inflamação cerebral, enquanto o knockout do RIPK3/MLKL promove a mudança microglial do fenótipo pró-inflamatório M1 para o protetor M2⁴¹. Essas evidências posicionam a necroptose como um fator patológico fundamental nos distúrbios cardio-cerebrovasculares, fornecendo assim uma base para novas estratégias terapêuticas.

Doença respiratória
Lesão pulmonar aguda (LI) é um distúrbio pulmonar agudo difuso causado por infecção, trauma ou choque, caracterizado por dano capilar alveolar, edema pulmonar e hipóxia severa, podendo evoluir para a síndrome de desconforto respiratório agudo (SDRA)⁴². Evidências emergentes demonstram que a necroptose desempenha um papel central na patogênese da ALI. Fatores de virulência Staphylococcus aureus, incluindo α-hemolisina, ativam a sinalização RIPK1/3-MLKL para induzir a necroptose alveolar dos macrófagos, enquanto a inibição RIPK1 ou knockout RIPK3 atenuam a inflamação pulmonar nos modelos^{murinos 43}. Da mesma forma, o LPS desencadeia necroptose dos macrófagos por meio da ativação⁴⁴ do ZBP1. O vírus da influenza A induz necroptose em macrófagos alveolares por meio da via RIPK1/3-MLKL, correlacionando-se com a expressão elevada de mRNA de RIPK1/3 e MLKL em pacientes com^{gripe 45}. Além dos macrófagos, as células epiteliais alveolares (CEA) também são suscetíveis à necroptose. A exposição ao LPS promove o acúmulo de citrato mitocondrial, facilitando a mitofagia induzida pela interação com a proteína 1/Drp1 do domínio FUN14, enquanto ativa de forma aberrante a via RIPK1/3-MLKL, ambos contribuindo para a necroptose dos^AECs ^46,47. Em camundongos por sepse induzida por ligadura cecal e punção (CLP), a deficiência de RIPK3 reduz a liberação de DAMPs e citocinas pró-inflamatórias, aliviando assim a^{ALI 48}. Além da ALI, a necroptose contribui para distúrbios pulmonares crônicos. A fosforilação elevada de RIPK3 e MLKL é observada em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enquanto a deficiência de RIPK3 ou MLKL previne a inflamação das vias aéreas induzida pela fumaça de cigarro (SC) e reduz a remodelação relacionada à CS e o^{enfisema 49}. Esses achados sugerem que danos patológicos causados por necroptose aos macrófagos e as CEAs são um mecanismo regulador crítico em distúrbios pulmonares, destacando seu potencial terapêutico.

Doenças hepáticas
Doenças hepáticas, incluindo hepatite infecciosa, doença hepática alcoólica (ALD), doença hepática adiposa associada a disfunção metabólica (MAFLD), lesões induzidas por medicamentos e fibrose hepática, representam grandes desafios globais de saúde. Apesar de suas diversas etiologias, essas condições compartilham características patogênicas comuns: morte celular sustentada e^{inflamação 50}. Embora os hepatócitos naturalmente não possuam RIPK3 e sejam teoricamente resistentes à necroptose⁵¹, evidências clínicas e pré-clínicas sugerem seu envolvimento patológico em doenças hepáticas. Em pacientes com MAFLD, os níveis hepáticos de TNF-α, RIPK3 e p-MLKL estão significativamente elevados. Da mesma forma, camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD) ou metionina colina (MCD) apresentam aumento da expressão hepática de RIPK3 e MLKL, enquanto o knockout do RIPK3 atenua a lesão hepática induzida pela dieta MCD, esteatose e estresse^{oxidativo 52}. Paradoxalmente, a deficiência de RIPK3 agrava a esteatose e a inflamação em camundongos^{MAFLD 53}. Na ALD, tanto pacientes quanto camundongos crônicos alimentados com etanol apresentam expressão hepática elevada de RIPK3 sem alterações de RIPK1. Embora o knockout do RIPK3 mitigue a esteatose e os danos induzidos pelo etanol, o inibidor do RIPK1 Necrostatina-1 não apresenta efeito^{protetor 54}. Em camundongos com lesão hepática induzida por paracetamol (APAP), apesar da fosforilação do RIPK1 e da Necrostatina-1 reduzindo a produção de ROS, o efeito protetor da inibição do RIPK1 pode depender mais dos mecanismos anti-inflamatórios do que da supressão da morte^{celular 55}. Ramachandran et al. identificou o RIPK3 como um mediador precoce da necrose hepatócita induzida por APAP em camundongos, com sua inibição ou eliminação potencialmente reduzindo a morte necrótica por meio da supressão da ativação posterior do inflammassoma^{NLRP3 56}. Além disso, o fígado compreende populações celulares diversas, como hepatócitos, células endoteliais sinusoidais hepáticas, células de Kupffer e células estreladas hepáticas, cada uma desempenhando papéis distintos e até opostos na patogênese de diferentes doenças hepáticas. Consequentemente, o uso de uma estratégia global de knockout RIPK3, em oposição à ablação condicional em tipos celulares específicos, pode obscurecer suas contribuições funcionais precisas em contextos específicos de doenças. Essa limitação provavelmente contribui para resultados contraditórios observados em diferentes modelos de doença hepática. Diante desses achados contraditórios, a ocorrência de necroptose no fígado e sua contribuição para a patogênese da doença hepática permanece controversa.

Doenças intestinais
A doença inflamatória intestinal (DII), incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa (), é um distúrbio inflamatório intestinal crônico caracterizado pela morte das células epiteliais intestinais e infiltração inflamatória^{das células 57}. Estudos clínicos mostram níveis elevados de RIPK3 e p-MLKL com redução na expressão de E-cadherina em pacientes pediátricos com^{DII 58}. A lesão da barreira mucosa intestinal facilita a translocação bacteriana, desencadeando ativação dos macrófagos e^{inflamação 59}. A inibição farmacológica do RIPK1 aumenta a expressão de E-cadherina, ocludina e ocludens-1 de Zonula na colite induzida por sulfato de sódio dextrano (DSS), restaurando assim a homeostase^{epitelial 60}. Notavelmente, Lee e colegas encontraram expressão elevada de moléculas relacionadas à necroptose em células T CD4⁺ de pacientes com. A inibição do RIPK3 não apenas bloqueia a necroptose, mas também suprime a diferenciação do Th17, reduzindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias tanto nos monócitos sanguíneos periféricos dos pacientes com quanto nos camundongos⁶¹ de colite induzida pelo DSS. Além da DII, enterocolite necrosante e lesão intestinal associada a insolação também estão ligadas à necroptose. Tanto os tecidos de pacientes com enterocolite necrosante quanto os camundongos com lesão intestinal relacionada a insolação demonstram regulação significativa para cima das proteínas da via da necroptose. A necrostatina-1 inibe efetivamente a necroptose e alivia danos^{intestinais 62}. Esses achados indicam que a necroptose impulsiona a progressão patológica em doenças como a DII ao prejudicar a integridade epitelial intestinal e a homeostase imune, fornecendo uma base teórica para novas estratégias terapêuticas.

Doenças renais
A lesão renal aguda (AK), uma síndrome de disfunção renal de início rápido causada por sepse, nefrotoxinas, hemorragia, I/R e obstrução urinária, é definida principalmente por creatinina sérica elevada ou oliguria⁶³. Evidências emergentes demonstram que a necroptose está intimamente ligada à fisiopatologia da AKA. Em modelos de AKI induzidos por I/R, a ativação da necroptose dependente de RIPK3/MLKL ocorre em TECs proximais. A inibição do RIPK3 ou RIPK1 previne efetivamente a morte dos TECs, infiltração inflamatória e^{fibrose 64}. Além da lesão I/R, a necroptose também contribui para a IAC induzida por cisplatina. A IAC induzida por cisplatina é aliviada pelo knockout RIPK3 em camundongos, e Xu et al. mostrou redução do dano dos túbulos proximais em camundongos knockout^{MLKL 65}. Na IAC induzida por folato, apesar dos níveis elevados de RIPK3 e MLKL no tecido renal, a AKI em estágio inicial não é efetivamente protegida pelo RIPK3 ou pelo knockout MLKL. No entanto, a IA em estágio avançado envolve necroptose dependente de apoptose (TWEAK)/Fn14 relacionada a TNF, que é amenizada por deficiência de RIPK3 ou MLKL ou inibição^{de RIPK1 66}. Notavelmente, na AKI induzida por sepse, o RIPK3 provoca dano tubular por indução de NOX4, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, independentemente do^{MLKL 67}. Semelhante à INCA, a necroptose também foi identificada em doenças renais crônicas (DRC). Por exemplo, a nefrectomia subtotal em camundongos induz necroptose caracterizada por expressão aumentada de RIPK1/3 às 8 semanas pós-cirurgia, significativamente aliviada pela Necrostatina-168. Portanto, a necroptose gera lesão tubular e inflamação, atuando como um mecanismo patogênico crítico tanto em lesão renal aguda quanto crônica induzida por isquemia ou drogas nefrotóxicas.

Câncer
O papel da necroptose no câncer é dualista, exercendo tanto efeitos supressores quanto promovidos tumores. Por um lado, como forma imunogênica de morte celular, a necroptose pode eliminar células tumorais e ativar a imunidade antitumoral, oferecendo uma estratégia terapêutica potencial contra tumores resistentes à apoptose. Por outro lado, a necroptose pode prejudicar a imunidade antitumoral ao matar células imunes, facilitando assim a progressão do^câncer ^3,6. Da mesma forma, a necroptose também apresenta um papel duplo na metástase^{tumoral 69}. Nos estágios iniciais, a necroptose induzida por células tumorais das células endoteliais potencializa a extravasação vascular, enquanto a inibição do knockout MLKL ou RIPK1 suprime efetivamente a metástase no carcinoma^{nasofaríngeo 70}, câncer de pulmão e^{melanoma 71}. Paradoxalmente, vários quimioterápidos desencadeiam necroptose de células tumorais e morte imunogênica, inibindo a progressão do câncer de^pâncreas. Notavelmente, a expressão molecular relacionada à necroptose apresenta heterogeneidade específica do tumor: RIPK1 é aumentada em glioblastoma e câncer de pulmão, correlacionada com prognóstico^ruim ^73,74, enquanto RIPK3 e MLKL são frequentemente reduzidos em câncer de mama e câncer colorretal^75,76. Consequentemente, a heterogeneidade tumoral confere à necroptose efeitos tanto supressores quanto promovedores tumorais, oferecendo assim novas perspectivas terapêuticas para oncologia de precisão em diversos tipos de tumores.

Outras doenças
Além das doenças mencionadas, a necroptose também está implicada na patogênese de múltiplos distúrbios. Por exemplo, a inibição farmacológica do RIPK1 reduziu a morte das células pancreáticas em camundongos pancreatites induzidos por^{ceruleína 77}. No entanto, Boonchan et al. demonstrou que camundongos deficientes em RIPK3 ou MLKL apresentaram edema pancreático exacerbado e^{inflamação 78}. Na psoríase, uma doença autoimune da pele, MLKL e RIPK1/3 apresentaram expressão significativa nos tecidos epidérmicos dos pacientes. A inibição da RIPK1 ou MLKL atenuou a necroptose tanto in vitro quanto in vivo, reduzindo significativamente a inflamação nos modelos⁷⁹ de dermatite psoriasiforme induzida por imiquimod (IMQ). Esses achados sugerem que o direcionamento para a necroptose pode oferecer novas estratégias terapêuticas para pancreatite aguda e psoríase.

Inibidores de necroptose de origem natural:
A necroptose, uma forma regulada de morte celular, não apenas mantém a homeostase, mas também desempenha papéis fundamentais em várias patogêneses de doenças. Apresenta efeitos semelhantes à face de Janus em várias doenças: inibir a necroptose contribui para preservar a homeostase e mitigar danos aos órgãos causados por inflamação, I/R e^toxicidade ^3,5,6. Atualmente, diversos inibidores sintéticos de necroptose foram identificados, incluindo inibidores de RIPK1 (como Necrostatina-1, GSK2982772 e GSK3145095), inibidores de quinase RIPK3 (como GSK872, carfilzomib e dabrafenibe) e necrosulfonamida⁹ direcionada para MLKL. Significativamente, uma crescente variedade de produtos naturais foi identificada como inibidores da necroptose, demonstrando potencial terapêutico promissor em modelos pré-clínicos de doença. Esta revisão resume e discute sistematicamente os avanços atuais nos papéis inibitórios e mecanismos moleculares de um total de 31 compostos naturais na regulação da necroptose, ao mesmo tempo em que explora seus benefícios para a saúde em doenças relacionadas à necroptose. Entre eles, há 9 flavonoides (1-9): Baicaleína (1), Cardamonina (2), Hesperetina (3), Luteolina (4), Luteolina-7-O-β-D-glucuronito (5), Morin hidratado (6), Oroxilósido (7), Wogonina (8) e Quercetina (9); 9 terpenoides (10-18): Paeoniflorin (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunate (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerina (17) e Ácido Ursólico (18); 4 alcaloides (19-22): Aloperina (19), Aurantiamida (20), Neferina (21) e Piperlongumina (22); 5 fenóis (23-27): Curcumina (23), ácido gaulês (24), Resveratrol (25), Pterostilbeno (26) e Teaflavina (27); e 4 compostos adicionais: Arctiin (28, lignina), Eleuterosídeo B (29, fenilpropanoide), ácido gambogico (30, xantono) e Indol-3-carbinol (31, indol). A Figura 3 mostra a estrutura química dos produtos naturais mencionados anteriormente.

Flavonoides
A Baicalina (1), o principal componente ativo da Scutellaria baicalensis, demonstrou exercer propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e^{citoprotetoras 80}. Huang et al. demonstrou ainda que a baicalina inibiu significativamente LPS mais o inibidor de pan-caspase IDN-6556 ou TNF-α combinado com necroptose induzida por Smac mimético (LCL-161) e IDN-6556 (TSI), disfunção mitocondrial e produção de ROS em macrófagos derivados da medula óssea de camundongos (BMDMs) ou linhas celulares J774A.1, além de efetivamente melhorar a pancreatite aguda induzida por caeruleína em camundongos. Estudos mecanicistas revelaram que a baicalina não suprimiu a fosforilação induzida pelo TSI do RIPK1/3-MLKL, mas inibiu marcadamente a oligomerização do MLKL, contribuindo assim para sua inibição da necroptose⁸¹. Além da pancreatite aguda, foi demonstrado que a baicalina alivia o aborto recorrente inexplicado induzido por dydrogesterona (URSA) em camundongos, com seu mecanismo ligado à supressão da fissão mitocondrial excessiva mediada pela proteína 1 da Drp1 (Fis1) e à necroptose das células estromais endometriais (CEEs⁾⁸². Além disso, Bai et al. descobriu-se que o efeito cardioprotetor da baicalina estava associado à inibição da necroptose em células endoteliais microvasculares cardíacas (CMECs) estimuladas por hipóxia-reoxigenação (H/R), que foi mediada principalmente pela ativação da fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B (PI3K-AKT) e subsequente supressão da sinalização RIPK1/3-MLKL⁸³. Com base nos achados acima, propõe-se que o efeito antinecroptótico da baicalina serve como um dos mecanismos fundamentais subjacentes às suas propriedades anti-inflamatórias e citoprotetoras. Anteriormente, a cardamonina (2), uma calcona ativa derivada da Alpinia katsumadai, foi encontrada como inibidora significativamente do TNF-α além da necroptose induzida por SM-164 e z-VAD-FMK (TSZ) em células de adenocarcinoma do cólon humano HT29 e células de fibroblastos de camundongos L929. Investigações mecanicísticas demonstraram ainda que a cardamonina se ligou às quinases RIPK1/3, suprimindo a fosforilação de RIPK1/3 induzida por TSZ, a montagem do necrossomo e a fosforilação de MLKL, melhorando assim a ruptura da barreira epitelial e a necroinflamação em camundongos⁸⁴ da colite induzida por DSS. Curiosamente, a cardamonina foi descoberta para suprimir a ativação⁸⁵ do inflammassoma NLRP3. Considerando que a necroptose induz ativação da NLRP3 via efluxo^{de potássio 17}, sugere-se que a inibição da NLRP3 mediada pela cardamonina pode ser parcialmente atribuível à sua inibição da necroptose. Além disso, a hesperetina (3), um flavonoide bioativo encontrado em frutas cítricas, demonstrou aliviar a colite induzida pelo DSS ao inibir a fosforilação de RIPK3 e MLKL⁸⁶. No entanto, seu alvo molecular preciso ainda precisa ser elucidado.

A luteolina (4) é um composto flavonoide abundantemente encontrado em plantas medicinais como Crisântemo indicum e aipo, exibindo propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Estudos recentes confirmaram que a luteolina mitigou a necroptose induzida por dexametasona em células endoteliais microvasculares ósseas (BMECs) ao suprimir a fosforilação da sinalização RIPK1/^{3-MLKL 87}. Além disso, seu análogo, luteolina-7-O-β-D-glucuronito (5), um glicosídeo flavonoide derivado de Ixeris sonchifolia (Bge.) Foi encontrado que Hance alivia lesão primária do neurônio cortical induzida por privação de oxigênio-glicose (OGD) e danos isquêmicos cerebrais induzidos pela oclusão da artéria cerebral média (MCAO) em ratos, inibindo a expressão das proteínas RIPK3 e^{MLKL 88}. O oxiloxídeo (6) é um glicosídeo flavonoide isolado da Scutellaria baicalensis, que melhorou significativamente a lesão hepática aguda induzida pela APAP em camundongos, potencialmente por meio da inibição parcial da c-Jun N-terminal quinase (JNK) mediada pelo RIPK3 e MLKL⁸⁹. O hidrato de morin (7), um flavonoide natural principalmente isolado da família^{Moraceae 90}, demonstrou eficácia no alívio da doença de Huntington induzida pelo ácido 3-nitropropiônico em ratos. Esse efeito foi alcançado por meio da inibição da expressão do TNF-α estriatal e fosforilação de RIPK1/3 e MLKL, contribuindo assim para suas propriedades anti-inflamatórias e^{quimioprotetoras 37}. Além disso, a wogonina (8), outro componente ativo da Scutellaria baicalensis, conseguiu atenuar a necroptose induzida por cisplatina em TECs humanos HK2 e AKI em camundongos ao se ligar ao RIPK1, suprimindo assim a expressão de RIPK1/3 e a fosforilação^{de MLKL 91}. Além disso, a flavonoide amplamente distribuída quercetina (9) obviamente aliviou a necroptose induzida por H/R em cardiomiócitos primários de camundongos e a lesão I/R miocárdica em camundongos ao ativar a atividade da desacetilase da Sirtuin 5 (SIRT5), levando à baixa regulação da subunidade catalítica da proteína quinase ativada pelo DNA (DNA-PKcs) e à expressão de^{MLKL 92}. Além dos cardiomiócitos, os oligodenrócitos são sensíveis à necroptose, que contribui para o déficit neurológico na lesão da medula espinhal (LME). Foi constatado que a quercetina inibe a necroptose de oligodendrocíticos induzida pela microglia M1 por meio da redução da expressão de RIPK3 e da fosforilação de MLKL, melhorando assim a recuperação funcional após a^{SCI 93}. Enquanto isso, o efeito anti-inflamatório amplamente relatado da quercetina⁹⁴ também pode estar intimamente relacionado ao seu papel na inibição da necroptose. Esses achados destacam coletivamente os flavonoides como inibidores promissores da necroptose, embora seus mecanismos específicos de tecido e sua tradução clínica exijam uma exploração mais aprofundada. Além disso, os efeitos biológicos relatados e os mecanismos moleculares desses inibidores de necroptose provenientes de flavonoides naturais são resumidos na Tabela 1.

Terpenoides
A patogênese da nefropatia diabética também está associada à ativação da necroptose. Paeoniflorina (10), o principal componente ativo monoterpeno da Paeonia lactiflora, aliviou a necroptose de podócitos de camundongos induzida por alta glicemia ao se ligar ao TNFR1 e promover sua degradação, inibindo assim a ativação posterior do RIPK1/3-MLKL, protegendo, em última instância, contra nefropatia diabética induzida por estreptozotocina (STZ) em^{camundongos 95}. Além disso, foi demonstrado que a paeoniflorina interage com a proteína indutora de necrose tumoral α proteína 3 (TNFAIP3), uma enzima que edita ubiquitina, promovendo assim a interação TNFAIP3-RIPK3. Essa interação promove a formação do complexo TNFAIP3-RIPK3, inibe a fosforilação de RIPK3 e MLKL e, por fim, alivia a AKI induzida por cisplatina/lansoprazol em^{camundongos 96}. Enquanto isso, a aucubina (11), um iridóide ativo isolado de Eucommia ulmoides e Plantago asiatica, suprimiu a necroptose neuronal ao inibir a expressão das proteínas RIPK1 e MLKL, contribuindo para a mitigação do status epiléptico induzido por lítio-pilocarpina em ratos⁹⁷. Genipin (12), outro iridoide principalmente de Gardenia jasminoides, foi relatado como apresentando efeito hepatoprotetor, embora seu mecanismo permaneça incerto. Seo e outros. revelou que a genipina exercia efeitos protetores contra lesão inflamatória hepática induzida por LPS/D-galactosamina (GalN) ao regular a expressão da proteína RIPK3, inibir a montagem do necrossomo RIPK1/3 e suprimir a fosforilação do MLKL, atenuando assim a ativação do inflamassoma^{NLRP3 98}. Artesunato (13), um derivado lactona sesquiterpeno da artemisinina, foi aprovado para tratamento da^{malária 99}. Lei et al. revelou que o artesunato melhorou a IAC induzida por cisplatina em camundongos ao inibir a fosforilação da via pro-necroptótica RIPK1/3-MLKL e da via pró-inflamatória NF-κB p65. Notavelmente, modelos de cocultura de TECs de camundongos e BMDMs expostos a LPS confirmaram que o efeito inibitório do artesunato sobre a necroptose e inflamação dos TECs foi mediado pela supressão da proteína Mincle nos^{BMDMs 100}.

Tanshinone I (14), um composto diterpenoide derivado da Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), foi identificado como agente cardioprotetor. Zhou et al. também mostraram que a tanshinona I suprimiu efetivamente a necroptose induzida por tert-butil hidroperóxido (t-BHP) nas células miocárdicas H9c2 de ratos, inibindo a ativação do eixo RIPK1/3-MLKL, mitigando assim a lesão I/R miocárdica em^{ratos 101}. Além disso, o Tanshinone I aliviou o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial ativando o fator nuclear relacionado com o fator eritróide 2 (Nrf2)-heme oxigenase-1 (HMOX1)/NAD(P)H: quinona oxidorredutase-1 (NQO1), contribuindo para seus efeitos anti-necroptóticos e^{cardioprotetores 101}. Além disso, a triagem fenotípica identificou a congensina diterpenoide A (15) de Croton kongensis como um potente inibidor da necroptose. Curiosamente, a kongensina A se ligou covalentemente à cisteína 542/420 (Cys542/420) da proteína de choque térmico 90 (HSP90), interrompendo seletivamente sua função de chaperona sem afetar a atividade da ATPase. Esse mecanismo covalente inibiu especificamente a ativação da quinase cliente RIPK3 e a subsequente fosforilação da MLKL, suprimindo assim a necroptose induzida por TSZ nas células^{HT29 102}.

Com base no papel fundamental do HSP90 na regulação da necroptose, vários inibidores naturais conhecidos do HSP90 também podem apresentar atividade anti-necroptótica. Por exemplo, celastrol (16), o triterpenoide pentacíclico bioativo do Tripterygium wilfordii , foi encontrado como inibidor da expressão proteica de RIPK3 e MLKL, aliviando assim a necroptose e mitigando a colite induzida por DSS em^{camundongos 103}. Além disso, foi constatado que o celastrol inibe a necroptose induzida por TSI em células J774A.1 e BMDMs ao bloquear a disfunção mitocondrial e a fosforilação de RIPK1/3 e MLKL, reduzindo assim a pancreatite aguda induzida por^{caeruleína em camundongos 104}. Estudos anteriores revelaram que o celastrol interrompe a formação do complexo¹⁰⁵ do ciclo de divisão celular do ciclo 37 da HSP90 (CDC37), inibindo assim sua atividade ATPase e bloqueando sua função de chaperona para quinases como RIPK3 e MLKL. Curiosamente, a pristimerina (17), um análogo do celastrol, também demonstrou suprimir a necroptose induzida por TSZ em células HT29 ao inibir a ativação da sinalização RIPK1/3-MLKL, melhorando assim a colite aguda induzida por DSS em^{camundongos 106}. Especulava-se razoavelmente que a pristimerina poderia exercer um efeito anti-necroptotic ao mirar o HSP90. Além disso, o ácido ursólico (18), um triterpenoide ubíquitamente distribuído, foi encontrado inibidor da necroptose ao suprimir a expressão de RIPK1 e a fosforilação de RIPK3 e MLKL. O ácido ursólico também atenuou a necroinflamação ao inibir a via HMGB1-TLR4-NF-κB, reduzindo assim a necroptose induzida por OGD/reperfusão (OGD/R) nas células epiteliais intestinais (IECs) e a lesão intestinal induzida por I/R. Criticamente, a atividade anti-necroptótica mediada pelo ácido ursólico esteve associada à inibição da fosforilação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3)¹⁰⁷. Juntos, esses terpenoides naturais demonstram uma atividade anti-necroptótica potente ao inibir direta ou indiretamente a via RIPK1/3-MLKL, suprimir o estresse oxidativo e bloquear a sinalização STAT3, conforme resumido na Tabela 2.

Alcaloides
Alcaloides são uma classe de compostos orgânicos básicos contendo nitrogênio predominantemente encontrados na natureza, a maioria dos quais possui atividades anti-inflamatórias e antitumorais. Aloperina (19) é um alcaloide anti-inflamatório isolado de Sophora alopecuroides, apresentando um efeito protetor óbvio em camundongos induzidos por LPS. Cui et al. descobriram que a aloperina suprimiu a fosforilação induzida por LPS de RIPK1/3 e MLKL e inibiu a ligação do RIPK3 ao complexo piruvato desidrogenase (PDC) em AECs de camundongos MLE-12, bloqueando assim a necroptose, ativação de NF-κB e produção de ROS, aliviando finalmente a ALI¹⁰⁸. Aurantiamida (20), um composto amida derivado de Portulaca oleracea, apresentou uma inibição significativa da necroptose em células HK2 estimuladas por H/R e LPS, mitigando assim a AKI induzida por I/R e sepse. Mecanisticamente, a aurantiamida exerceu sua função ao se ligar e inibir o receptor peptídico liberador de gastrina (GRPR), suprimindo assim tanto a via necroptótica RIPK1/3-MLKL quanto a cascata^{pró-inflamatória NF-κB 109}. Neferina (21), um alcaloide bisbenzilisoquinolínico de Nelumbo nucifera, protege camundongos da colite induzida pelo DSS. Wu et al. revelou ainda que seu efeito anticolite estava ligado à inibição da fosforilação de RIPK3 e MLKL, bem como à necroptose¹¹⁰. Além disso, a piperlongumina (22), alcaloide ativo do Piper longum, inibiu efetivamente a necroptose induzida por TSZ em células HT29 e células de Jurkat deficientes em FADD ao bloquear a fosforilação do RIPK1, melhorando assim a síndrome de resposta inflamatória sistêmica induzida por TNF α (SIRS) em camundongos¹¹¹. Como a piperlongumina apresenta melhora na colite experimental, AL e lesão I/^{R 112}, que estão associadas à necroptose, especula-se que sua atividade anti-necroptótica possa contribuir para sua eficácia terapêutica nessas doenças. As atividades biológicas e os mecanismos moleculares subjacentes desses inibidores naturais de necroptose derivados de alcaloides estão compiladas na Tabela 3.

Fenóis
Fenóis são caracterizados como compostos orgânicos contendo um ou mais grupos hidroxila diretamente ligados a uma estrutura de anel benzeno (anel aromático). Curcumina (23) é um polifenol natural extraído da cúrcuma, conhecido por suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e anticancerígenas, além de sua aplicação como corante alimentício¹¹³. A equipe de Zhang descobriu que a curcumina inibia a necroptose induzida por TSZ em células HT29 e aliviava os sintomas do SIRS em camundongos induzidos por TNF-α mais z-VAD-FMK, além da colite induzida por DSS. A análise mecanicista revelou que a curcumina se ligava diretamente ao RIPK3, suprimindo sua fosforilação, formação de necrossomos e fosforilação por MLKL¹¹⁴. Essa descoberta oferece uma nova visão mecanicista sobre os efeitos anti-inflamatórios da curcumina. Ácido gaulês (24), um dos principais polifenóis ativos encontrados em Phyllanthus emblica e Chinese gallnuts, é reconhecido por seus efeitos protetores contra lesões hepáticas induzidas por vários estímulos¹¹⁵. Zhou et al mostraram que o ácido gálico protegia efetivamente os hepatócitos humanos imortalizados LO2 de danos induzidos pelo etanol ao ativar o Nrf2 e inibir a sinalização necroptótica mediada por RIPK1/3¹¹⁶. De forma semelhante, Liu et al. descobriram que o ácido gálico também exibiu efeitos neuroprotetores ao suprimir a expressão de RIPK1/3 e necroptose em um modelo de rato de neuroinflamação induzida por injeção intracerebral de LPS¹¹⁷. Resveratrol (25), outro polifenol natural renomado presente em uvas, frutas vermelhas e castanhas, é celebrado por seus benefícios antioxidantes, anti-inflamatórios e cardiovasculares¹¹⁸^,¹¹⁹. A equipe de Zhong revelou que mecanismos antinecroptóticos contribuíram para efeitos cardioprotetores mediados pelo resveratrol. Mecanicamente, o resveratrol suprimiu a expressão de TNF-α, RIPK1/3 e a fosforilação de MLKL em células H9c2 desafiadas por H/R, inibindo assim a necroptose em lesão do miocárdio induzida por I/R¹²⁰. Além disso, a ação anti-necroptótica mediada pelo resveratrol contribuiu para sua ativação do SIRT1, inibindo assim a acetilação do RIPK1 e a subsequente fosforilação do MLKL, prevenindo eventualmente a fibrilação auricular relacionada à idade em ratos¹²¹. Pterostilbeno (26), um análogo do resveratrol dimetilado encontrado em uvas e frutas vermelhas, apresenta tanto atividade antioxidante quanto efeitos hepatoprotetores. Shao et al. A necroptose proposta participou do efeito protetor mediado por pterostilbeneno contra doença hepática alcoólica. Mecanicamente, o pterostilbeno inibiu a necroptose ao aumentar a expressão de SIRT2, que suprimiu a expressão e a translocação nuclear do fator nuclear das células T ativadas 4 (NFATc4) e a subsequente expressão de RIPK3 em células LO2 tratadas com etanol. Além disso, a inibição do RIPK3 mediada por pterostilbeneno também contribuiu para sua ação antioxidante por meio da ativação da via Nrf2-HMOX1/NQO1¹²². Teaflavina (27), um composto polifenólico formado durante a fermentação do chá preto, serve não apenas como um indicador chave de qualidade do chá preto, mas também foi comprovado como responsável por inúmeros benefícios à saúde, incluindo propriedades antioxidantes, hipolipidêmicas e protetoras cardiovasculares¹²³. Zhou et al. revelaram que a teaflavina suprimiu efetivamente a necroptose induzida por TSI em podócitos MPC5 e a necroptose induzida por LPS/IDN-6556 em BMDMs, atenuando assim a AKI induzida por cisplatina em camundongos. A supressão da necroptose mediada por teaflavina esteve associada não apenas à inibição da ubiquitinação de RIPK1/3 e da fosforilação de RIPK1/3-MLKL, mas também envolveu o alívio da disfunção mitocondrial e do acúmulo de ROS¹²⁴. Além disso, essa atividade antinecroptótica também pode estar na base dos efeitos protetores cardiovasculares da teaflavina. Juntos, esses fenóis naturais exibem efeitos anti-necroptóticos ao suprimir a sinalização RIPK1/3-MLKL e ativar a via Nrf2, que são resumidos em Tabela 3.

Outros
Além das principais classes de produtos naturais mencionadas acima, vários outros tipos de pequenas moléculas naturais também foram relatados como apresentando efeitos anti-necroptóticos. Por exemplo, arctiin (28), um composto lignano abundante na bardana, demonstrou exercer efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes ao inibir a via^{NF-κB 125}. Um estudo recente revelou que a arctiina protegeu significativamente contra lesão miocárdica induzida por I/R, que esteve associada à inibição da necroptose cardiomiogênica. Estudos mecanicistas sugerem ainda que a arctiin pode se ligar ao RIPK1 e ao MLKL, suprimindo assim a ativação da cascata RIPK1/3-MLKL induzida pelo I/^{R 126}. Além da lesão miocárdica induzida por I/R, a hipóxia em alta altitude também pode desencadear danos graves do miocárdio, que estão intimamente associados à necroptose. O derivado fenilpropanoide eleuterosídeo B (29), isolado de Acanthopanax senticosus, foi encontrado como ativador da via antioxidante Nrf2-HMOX1, reduzindo assim a expressão da proteína RIPK1/3 e a fosforilação de MLKL, aliviando a necroptose em células H9c2 expostas à hipóxia e em ratos de lesão miocárdica induzida em altitude^{elevada 127}. Além disso, semelhante ao celastrol, o ácido gambogico (30), um derivado primário da xantona de Garcinia hanburyi, também é capaz de inibir a ATPase da HSP90 e bloquear marcadamente a necroptose induzida por TSZ em células HT29 e a colite induzida por DSS em camundongos. Mecanisticamente, o ácido gambogico não afetou a atividade quinase de RIPK1/3 e MLKL, mas bloqueou sua fosforilação ao direcionar HSP90¹²⁸. Além disso, indol-3-carbinol (31), um composto do indol derivado de vegetais crucíferos como repolho, brócolis e couve-flor, tem se mostrado capaz de mitigar a colite ao inibir a necroptose e as respostas inflamatórias em IECs humanos NCM460 incubados com TSZ. Ao contrário dos inibidores do HSP90, o indol-3-carbinol ativou o receptor de hidrocarbonetos arila (AhR) para induzir a expressão proteica de cIAP1 e do inibidor ligado ao cromosoma X da apoptose (XIAP), promovendo a ubiquitinação do RIPK1 e prevenindo a formação do^{necrossomo 129}. As evidências coletivas demonstram que esses compostos naturais exercem seus efeitos anti-necroptóticos por meio da inibição da via de sinalização RIPK1/3-MLKL e da ativação da via antioxidante Nrf2, conforme documentado na Tabela 3.

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Conclusões

Nas últimas duas décadas, avanços sustentados na pesquisa sobre necroptose revelaram inúmeros compostos naturais que demonstram efeitos inibitórios sobre a necroptose em diversos modelos experimentais. Como a necroptose é mediada principalmente pelo eixo de sinalização RIPK1/3-MLKL, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, a maioria dos inibidores naturais da necroptose identificados influencia essa via por meio da regulação direta ou indireta de proteínas sinalizadoras chave. Por ex...

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Divulgações

Os autores declaram que não têm conflitos de interesse. Os autores divulgam o uso de um modelo de linguagem de inteligência artificial (ChatGPT) apenas para aprimoramento da linguagem na preparação deste manuscrito de revisão. Todos os resultados foram minuciosamente revisados e editados pelos autores. O ChatGPT estava estritamente restrito à melhoria da clareza e expressão linguística, sem envolvimento na geração de ideias, análise de dados, interpretação ou elaboração de conclusões. Os autores realizaram todas as citações da literatura, síntese de evidências e conclusões de forma independente, com base nos estudos referenciados, garantindo tanto a precisão quanto o cumprimento dos padrões acadêmicos. Assim, o uso do ChatGPT ficou limitado apenas à otimização da linguagem, enquanto o conteúdo científico e a contribuição intelectual permanecem inteiramente responsabilidade dos autores.

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado pela Fundação de Ciências Naturais da Província de Sichuan, do Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de Sichuan (2024NSFSC0698) e pelo Fundo Conjunto de Inovação da Comissão de Saúde de Chengdu e da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Chengdu (WXLH20243022 e WXLH202403103).

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