Desfechos Clínicos da Monoterapia Anti-VEGF versus Terapia Combinada no Edema Macular Diabético: Um Estudo de Coorte Retrospectivo

Resumo

Aqui, apresentamos um estudo retrospectivo (n=200) comparando a terapia anti-VEGF versus a terapia combinada, que mostrou ganhos iniciais mais rápidos com a terapia combinada, mas sem benefício sustentado em 6 meses e maiores riscos de pressão intraocular elevada e progressão da catarata.

Resumo

O edema macular diabético (DME) é uma das principais causas de cegueira, envolvendo vazamento do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e inflamação. Este estudo retrospectivo de coorte de um único centro avaliou a eficácia e segurança da monoterapia anti-VEGF intravítrea versus a terapia combinada com implante anti-VEGF mais dexametasona no DME. Um total de 200 pacientes (um olho por paciente) tratados entre janeiro de 2021 e dezembro de 2024 foram incluídos, com 100 recebendo monoterapia anti-VEGF e 100 recebendo terapia combinada. A melhor acuidade visual corrigida (BCVA), espessura macular central (CMT), eventos adversos e qualidade de vida (NEI-VFQ-25) foram avaliados no início de partida e em 1, 3 e 6 meses. Em 1 e 3 meses, o grupo de terapia combinada apresentou melhora mais rápida na BCVA (0,53±0,14 vs. 0,61±0,14 em 1 mês; 0,46±0,13 vs. 0,53±0,12 em 3 meses) e na CMT (342±52 μm vs. 380±55 μm em 1 mês; 315±48 μm vs. 345±50 μm em 3 meses) em comparação com o grupo de monoterapia (todos P < 0,05), junto com uma taxa de resposta rápida maior (68,0% vs. 42,0%, P < 0,001). No entanto, essas diferenças deixaram de ser significativas aos 6 meses. O grupo de terapia combinada apresentou taxas mais altas de pressão intraocular elevada (18% vs. 6%, P < 0,05) e progressão da catarata (12% vs. 3%, P < 0,05). Em conclusão, a terapia combinada esteve associada a uma melhora precoce mais rápida na acuidade visual e na resolução do edema macular nos primeiros 3 meses, mas essa vantagem inicial não se manteve aos 6 meses e foi acompanhada por riscos aumentados de pressão intraocular elevada e progressão da catarata.

Introdução

O edema macular diabético (EMD), como uma das complicações microvasculares mais graves da retinopatia diabética (DR), tornou-se a principal causa de perda irreversível de visão e cegueira legal entre adultos em idade^ativa. O aumento persistente da prevalência global do diabetes levou a um aumento da carga de DME, representando desafios severos para a qualidade de vida individual e para os sistemas de saúde pública. Dados epidemiológicos confirmam que a prevalência de DME atinge 10% entre indivíduos com histórico de 20 anos de diabetes. O risco dessa condição está diretamente correlacionado ao nível de glicemia, pressão arterial e controle lipídico, tornando o manejo sistemático crucial².

A fisiopatologia da DME envolve um processo inflamatório crônico e de baixo grau, com múltiplas vias de sinalização. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha um papel central na patogênese da EMD, principalmente ao induzir um aumento acentuado na permeabilidade vascular e comprometer a barreira sangue-retiniana por meio da ruptura das junções estreitas^{interendoteliais 3}. Nesse caso, injeções intravítreas de anti-VEGF (como ranibizumabe, aflibercept ou bevacizumabe) reduzem rapidamente o vazamento vascular ao neutralizar especificamente o VEGF. Na última década, eles foram estabelecidos como o tratamento padrão de primeira linha para DME com envolvimento fóveal. Sua eficácia em melhorar a acuidade visual foi demonstrada em vários grandes ensaios clínicos randomizados^{controlados 4,5,6}.

No entanto, limitações da monoterapia anti-VEGF têm se tornado gradualmente evidentes. Primeiro, aproximadamente 30–40% dos pacientes continuam a apresentar edema macular persistente ou recorrente, apesar do tratamento anti-VEGF adequado, um fenômeno frequentemente chamado de "resistência^{ao tratamento 7}". Isso sugere que mecanismos além da via VEGF, especialmente a inflamação, contribuem para a doença. Níveis elevados de mediadores inflamatórios como interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e proteína quimioatrativante monócito-1 (MCP-1) foram observados no humor vítreo e aquoso de pacientes com DME, e esses fatores podem comprometer a função da barreira sanguínea-retiniana. Portanto, para subtipos de DME com componente inflamatório proeminente, a inibição do VEGF sozinha pode ser insuficiente. Segundo, o tratamento anti-VEGF requer injeções frequentes e acompanhamento rigoroso, impondo encargos significativos de tempo e recursos financeiros aos pacientes e sistemas de saúde, o que pode reduzir a adesão ao tratamento e afetar os resultados visuais a longo prazo.

Para superar esses desafios, os pesquisadores voltaram sua atenção para os corticosteroides (SC), que oferecem efeitos anti-inflamatórios de amplo espectro e ajudam a estabilizar a barreira^{sangue-retiniana 8}. Implantes intravítreos de dexametasona proporcionam liberação sustentada de medicamentos por até seis meses, potencialmente reduzindo a frequência do tratamento. Apesar de sua eficácia marcante na redução da espessura macular central (CMT) e de sua inclusão em múltiplas diretrizes de tratamento para DME, sua aplicação clínica permanece limitada por dois efeitos adversos principais: elevação secundária da pressão intraocular ^9,10.

Nesse contexto, o conceito de "terapia combinada" surgiu como uma estratégia potencial no tratamento do DME. A justificativa teórica é que agentes anti-VEGF têm como alvo a via VEGF para controlar vazamentos agudos, enquanto os corticosteroides proporcionam efeitos anti-inflamatórios mais amplos que podem abordar vias não dependentes do^{VEGF 11,12}. Essa abordagem foi hipotetizada como oferecendo resolução anatômica mais rápida e potencialmente reduzindo a frequência do tratamento¹³. No entanto, também introduz riscos conhecidos relacionados aos corticosteroides, incluindo aumento da pressão intraocular e progressão da catarata. Diante dessas concessões, o valor clínico da terapia combinada ainda está sob investigação. Este estudo de coorte retrospectivo, portanto, teve como objetivo comparar a eficácia e segurança da monoterapia anti-VEGF versus a terapia combinada com implante anti-VEGF mais dexametasona em pacientes com EMD, com foco nos desfechos iniciais versus intermediários e na troca entre benefício terapêutico e riscos relacionados aos corticosteroides.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do Hospital Popular Provincial de Guangdong (Aprovação nº: GY--20200618). Este estudo clínico está em conformidade com regulamentos éticos relevantes, como a Declaração de^{Helsinque 14} e padrões internacionais de ética em pesquisa. O consentimento informado foi dispensado para essa análise retrospectiva de dados clínicos anonimizados, com todos os identificadores removidos para garantir privacidade.

1. Seleção do paciente e avaliação pré-operatória (Figura 1)

Os potenciais pacientes foram avaliados para diagnóstico de DME envolvendo o centro, que foi confirmado por tomografia de coerência óptica (OCT) e definido como CMT > 300 μm. O diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 foi confirmado, e o BCVA foi verificado entre 0,05 e 0,5 no gráfico de Snellen (aproximadamente 1,3 a 0,3 logaritmo do ângulo mínimo de resolução (LogMAR)). Para fins de estudo, o BCVA foi medido usando o gráfico do Estudo de Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética (ETDRS) e convertido em unidades LogMAR para análise, com equivalentes de Snellen fornecidos para referência clínica.

Figura 1: Fluxograma de pesquisa. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

A coorte do estudo foi estabelecida aplicando o critério de inclusão^{pré-definido 15}. Foram incluídos apenas pacientes com edema macular central (CMT > 300 μm) confirmado por TOC. Os pacientes deveriam ter diabetes tipo 2 e BCVA basal entre 0,05 e 0,5 no prontuário de Snellen. Além disso, apenas pacientes com dados clínicos completos e uma duração planejada de acompanhamento de ≥6 meses foram incluídos.

Critérios de exclusão foram aplicados para garantir a segurança do paciente e a validade do protocolo^16,17. Pacientes com histórico de cirurgia intraocular ou tratamento a laser no olho do estudo nos últimos seis meses foram excluídos. Pacientes com patologias oculares coexistentes, como glaucoma, degeneração macular relacionada à idade neovascular ou oclusão vascular retiniana no olho estudado, também foram excluídos. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de ranibizumabe, aflibercept ou dexametasona foram excluídos, assim como gestantes ou mulheres lactantes.

Foi realizada uma estimativa pós-hoc do tamanho da amostra para avaliar a adequação estatística do conjunto de dados retrospectivo. O software estatístico¹⁸ foi utilizado para o cálculo, que foi baseado na medida primária de eficácia (variação do BCVA do início para 6 meses), com um nível de significância (α) de 0,05 (bidirecional) e poder estatístico (1 – β) de 0,8, assumindo um grande tamanho de efeito (d=0,8) com base na literatura^{relevante 19}. O tamanho mínimo estimado da amostra foi de 58 pacientes por grupo (total de 116). Para considerar uma potencial taxa de evasão de aproximadamente 20% e permitir análises exploratórias de subgrupos, recrutamos 100 pacientes por grupo. Esse tamanho de amostra fornece poder estatístico adequado para as análises primária e secundária.

Um total de 200 pacientes foram inscritos neste estudo, com 100 pacientes designados para cada grupo de tratamento. Para pacientes com DME bilateral, apenas o olho do estudo atendeu aos critérios de inclusão foi selecionado para análise. Se ambos os olhos fossem elegíveis, o olho com o pior BCVA de base foi designado como o olho do estudo para evitar viés de correlação dentro do paciente.

Acompanhamento e completude dos dados. Todos os 200 pacientes inscritos completaram o período de acompanhamento de 6 meses. Nenhum paciente foi perdido para o acompanhamento, e nenhum dado faltou para os principais critérios de eficácia e segurança. Portanto, não eram necessários métodos de imputação.

Designação de grupo de tratamento
A seleção do tratamento foi determinada pelo oftalmologista responsável com base em uma avaliação clínica abrangente, incluindo a gravidade da doença, características inflamatórias (por exemplo, presença de exsudados duros ou edema cistoide na OCT), preferência do paciente e considerações econômicas. Pacientes com histórico de glaucoma ou opacidade significativa do cristalino tiveram maior probabilidade de receber monoterapia anti-VEGF para evitar eventos adversos relacionados aos corticosteroides. Todas as decisões de tratamento foram tomadas antes e independentemente do desenho do estudo.

Distribuição de agentes anti-VEGF. Ranibizumabe e aflibercept foram usados em ambos os grupos. A distribuição desses agentes entre os grupos é relatada na seção de Resultados (Dados adicionais de exposição ao tratamento). A escolha do agente anti-VEGF não foi controlada na análise, e essa heterogeneidade é reconhecida como uma limitação.

Administração do tratamento
Todas as injeções intravítreas foram realizadas em ambiente de sala de cirurgia estéril. Os procedimentos foram realizados por um oftalmologista experiente. Foi administrada anestesia tópica pré-operatória e foi realizada uma antissepse rotineira do saco conjuntival. Foram prescritos colírios antibióticos tópicos pós-operatórios para prevenir infecção.

Para os pacientes designados para o grupo de terapia combinada, o tratamento inicial consistiu na administração no mesmo dia tanto do agente anti-VEGF (ranibizumabe 0,5 mg ou aflibercept 2 mg) quanto do implante intravítreo de dexametasona (0,7 mg). O agente anti-VEGF foi administrado primeiro por injeção intravítrea, seguido pela administração do implante de dexametasona em um quadrante separado usando seu sistema injetor dedicado. Os pacientes foram classificados como recebendo terapia combinada se recebessem pelo menos um implante de dexametona durante o período de acompanhamento de 6 meses. Neste estudo, todos os pacientes do grupo combinado receberam o implante no início inicial, com 32 pacientes (32,0%) recebendo um segundo implante no terceiro mês devido a edema recorrente. Ao contrário do grupo de monoterapia, o grupo de terapia combinada não recebeu uma fase de carga de injeções anti-VEGF trimestrais, pois esperava-se que o implante de dexametasona proporcionasse cobertura anti-inflamatória sustentada durante o período inicial de tratamento. Para tratamentos subsequentes, a reinjeção anti-VEGF seguiu um regime de Treat-and-Extend (T&E) ou Pro Re Nata (PRN) (critérios detalhados conforme descrito abaixo). A reimplantação do implante de dexametasona foi considerada com base na duração da eficácia (tipicamente a cada 4–6 meses) e na evidência clínica de edema^{recorrente 20}.

Quanto à viabilidade desse regime combinado, na China, a administração simultânea de agentes anti-VEGF intravítreos e implante de dexametasona no mesmo dia é reembolsada pelo sistema nacional de saúde para pacientes que atendam a critérios clínicos específicos, incluindo DME envolvendo centros com resposta documentada inadequada à monoterapia ou presença de características inflamatórias significativas.

No grupo de monoterapia anti-VEGF, apenas injeções anti-VEGF intravítreas (ranibizumabe ou aflibercept) foram aplicadas. O tratamento foi iniciado com uma fase de carga de injeções trimestrais. Posteriormente, a reinjeção anti-VEGF seguiu os mesmos critérios de T&E ou PRN descritos para o grupo de terapia combinada. Especificamente, no regime de T&E, o intervalo de injeção foi estendido em incrementos de 2 semanas na ausência de atividade da doença (CMT estável ou diminuída, sem novo líquido no OCT e BCVA estável), até um máximo de 12 semanas. No regime PRN, a reinjeção foi realizada ao atingir qualquer um dos seguintes requisitos: (1) aumento da CMT ≥50 μm a partir do menor valor registrado, (2) líquido intrarretiniano ou subretiniano novo ou persistente na OCT, ou (3) declínio do BCVA de ≥5 letras em comparação com a visita^{anterior 21}.

Procedimentos de observação e medição
Os desfechos primários da eficácia foram avaliados no início do tratamento, 1, 3 e 6 meses após o tratamento. O BCVA foi medido usando um gráfico ETDRS padrão ou equivalente sob condições de iluminação padronizadas, e os resultados foram convertidos para unidades LogMAR para registro e^{análise 22}. A CMT foi medida usando OCT no domínio espectral, com o software embutido do dispositivo usado para calcular a espessura média da retina dentro de um subcampo central de 1 mm de diâmetro centrado na fóvea. A resposta ao tratamento foi definida e avaliada da seguinte forma: "Resposta Rápida" foi definida como uma redução da CMT de ≥100 μm na consulta de 1 mês em comparação com o início inicial, enquanto "Resposta Eficaz" foi definida como uma melhora na BCVA de ≥5 letras (≈0,1 LogMAR) e uma redução na CMT de ≥20% na consulta de 6 meses em comparação com^{o início de 23}. As alterações do cristalino foram quantificadas usando tomografia de coerência óptica do segmento anterior (AS-OCT) para medir a espessura do cristalino (LT) e a densidade do cristalino (LD) em cada consulta^{de acompanhamento 24}. Os desfechos da catarata foram analisados apenas nos olhos fáquicos no início do jogo (ou seja, pacientes com cirurgia prévia de catarata ou afaquia foram excluídos das análises específicas do cristalino). O status de referência da lente foi comparável entre os grupos (Tabela 1), e nenhum ajuste foi feito para o status da lente além dessa exclusão.

Indicadores de segurança foram monitorados em cada visita de acompanhamento. A pressão intraocular (PIO) foi medida usando um tomômetro calibrado, e qualquer elevação definida como PIO > 25 mmHg ou um aumento de >10 mmHg em relação ao início foi^{registrada em 25}. A lente foi avaliada usando biomicroscopia com lâmpada de fenda, e qualquer novo aparecimento ou progressão da catarata foi documentado e classificado de acordo com o Sistema de Classificação de Opacidades de Lentes III (LOCS III⁾²⁶. Todos os eventos adversos, incluindo reações adversas graves como endoftalmite, descolamento de retina ou ceratite infecciosa, foram^{documentados 27}. A qualidade de vida foi avaliada usando a versão chinesa validada do Questionário de Função Visual do Instituto Nacional de Olhos-25 (NEI-VFQ-25)²⁷. O questionário foi aplicado por equipe de pesquisa treinada no início do início e em cada consulta de acompanhamento (1, 3 e 6 meses) de forma padronizada.

Gestão de dados e análise estatística
A análise estatística foi realizada usando software apropriado. Dados quantitativos normalmente distribuídos foram apresentados como média ± desvio padrão (x̄ ± s). Variáveis contínuas entre os dois grupos de tratamento em cada momento foram comparadas usando testes t de amostras independentes. Para avaliar o efeito geral do tratamento ao longo do tempo e avaliar a interação entre o grupo de tratamento e o tempo, foi realizada uma análise de variância com medidas repetidas bidirecionais (ANOVA) com o grupo (terapia combinada vs. monoterapia) como fator entre os sujeitos e o tempo (linha base, 1 mês, 3 meses, 6 meses) como fator dentro dos sujeitos. Esse modelo permitiu testes formais do grupo × interação temporal, o que é essencial para determinar se o efeito do tratamento difere entre os grupos ao longo do período de acompanhamento. Os dados categóricos foram apresentados como contagens e porcentagens (n, %), e comparações entre grupos foram realizadas usando o teste de Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado.

Resultados

Características básicas
Como mostrado na Tabela 1, as características de base do grupo de terapia combinada e do grupo de monoterapia anti-VEGF (n = 100 cada) são as seguintes. Os dois grupos não apresentaram diferenças significativas em nenhuma das características demográficas e clínicas avaliadas, incluindo idade, gênero, duração do diabetes, BCVA e CMT basais, status de lente e escores NEI-VFQ-25 (todos P > 0,05). Isso indica que a homogen...

Discussão

Esta análise retrospectiva de 200 pacientes com DME ao longo de 6 meses fornece evidências do mundo real para entender o valor clínico da terapia combinada com anti-VEGF e corticosteroides. A estratégia de terapia combinada esteve associada a uma melhora precoce mais rápida na acuidade visual e na espessura macular nos primeiros 3 meses. No entanto, essa vantagem inicial não foi mantida aos 6 meses e foi acompanhada por taxas mais altas de eventos adversos relacionados aos corticosteroid...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Aflibercept	Regeneron Pharmaceuticals / Bayer	2 mg/0,05 mL	Agente anti-VEGF usado em injeções intravítreas.
Segmento Anterior OCT (AS-OCT)	Zeiss	Visante OCT / Anterion	Usado para medir a espessura e densidade da lente.
Implante intravítreo com dexametasona (Ozurdex®)	Allergan (AbbVie)	0,7 mg	Implante biodegradável de corticosteroide de liberação prolongada.
Questionário de Função Visual do Instituto Nacional de Olhos-25 (NEI-VFQ-25)	N/A	N/A	Ferramenta de avaliação da qualidade de vida relatada pelo paciente.
Tonômetro sem contato	Suzhou Liuliu Vision Technology Co., Ltd.	YZ30	Tonômetro pneumático para monitoramento de pressão intraocular (PIO).
Tomografia de Coerência Óptica (OCT)	Shenzhen Moting Medical Technology Co., Ltd.	Série de LIO de Colombo	Usado para medir a espessura macular central (CMT).
Solução Oftálmica Povidona-Iodo 5%	Alcon	5% de solução estéril em peso e volume	Padrão ouro para antissepsia pré-injeção intravítrea. Usado para desinfecção da pele do saco conjuntival e da pálpebra. Tempo de contato e ge; 30 segundos, seguidos por irrigação com BSS estéril para minimizar o risco de endoftalmite.
Ranibizumab	Novartis	0,5 mg/0,05 mL	Agente anti-VEGF usado em injeções intravítreas.
Software de Cálculo de Tamanho de Amostra	G*Power	Versão 3.1	Usado para análise de potência a priori.
Microscópio de Lâmpada de Festa	Wuhan Yijiexun' an Trading Co., Ltd. / Shanghai Yimu Medical Equipment Co., Ltd.	YZ5G	Para avaliação de catarata usando a classificação LOCS III.
Software de Análise Estatística	Estatísticas IBM SPSS	Versão 25.0	Usado para toda análise de dados.
Colírios antibióticos tópicos	Alcon	0,5% Moxifloxacina	Fluoroquinolona de amplo espectro, escolha comum para profilaxia pós-operatória. Frequentemente especificado nos protocolos de ensaios clínicos, normalmente é usado QID por 3 a 7 dias após a injeção.
Colírios Anestésicos Tópicos	Akorn	0,5% Proparacaína HCl	Anestésico tópico mais comumente utilizado. Início rápido (~20 segundos). 1 a 2 gotas são aplicadas antes da injeção para anestesia corneana e conjuntival adequada.
Gráfico de Acuidade Visual	Wenzhou Xingkang Medical Technology Co., Ltd.	XK100	Gráfico de baixa visão para testes BCVA, convertido para LogMAR.