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Artigo de método

Síntese do ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico por meio de uma estratégia baseada em Arbuzov

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DOI:

10.3791/70758

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6 de março de 2026

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1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve uma rota sintética reproduzível em quatro etapas para o ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico, começando a partir de um derivado do glicerol quiral. O método combina ativação baseada em bromação, formação de ligações carbono-fósforo de Arbuzov, desproteção mediada por ácidos e desesterificação final. Condições experimentais detalhadas, procedimentos de purificação e caracterização analítica são fornecidos para permitir uma replicação direta.

Resumo

Ácidos fosfônicos são amplamente utilizados em química medicinal, biologia química e pesquisa de materiais. A preparação deles pode ser difícil. Reações colaterais são comuns. A purificação pode ser lenta.

Este protocolo descreve uma síntese passo a passo do ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico a partir de um precursor quiral derivado do glicerol, utilizando um passo formador de ligações C-P de Arbuzov. A rota possui três etapas. Primeiro, o álcool é convertido no brometo correspondente. Em seguida, o fosfito trietil é usado para formar o éster fosfonato. Por fim, a desproteção e a desesterificação produzem o ácido fosfônico livre. O produto é então purificado até um alto nível de pureza química. O progresso da reação e a identidade do produto são verificados por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 31P, além de Cromatógrafo Líquido de Espectrômetro de Massa (LC-MS) de alta resolução. O método utiliza reagentes comuns e equipamentos padrão. Ele foi projetado para reprodutibilidade e uso rotineiro. Será útil para químicos sintéticos e medicinais que precisam de ácidos fosfônicos quirais como blocos de construção ou padrões de referência.

Introdução

Produtos naturais contendo fósforo desempenham papéis diversos e indispensáveis na natureza, com ampla importância na ecologia, agricultura, medicina eindústria 1. O fósforo é um elemento essencial em sistemas vivos e está amplamente presente em biomacromoléculas como DNA, RNA eATP2. A diversidade estrutural dos compostos contendo fósforo fundamenta suas funções centrais no metabolismo celular, transdução de sinais e transferênciade energia 3.

Dentro dos ecossistemas, produtos naturais contendo fósforo (por exemplo, fosfolipídios e nucleotídeos) apoiam o crescimento, a reprodução e as respostas dos organismos às mudanças ambientais, constituindo assim uma base fundamental dos processos vitais. Compostos contendo fósforo são amplamente usados como herbicidas eficazes. Eles contribuem para a melhoria da produtividade e da qualidade das colheitas, ajudando a atender às demandas de uma população global em crescimento. O glifosato é um exemplorepresentativo 4,5. Esses compostos estão amplamente distribuídos entre organismos naturais, incluindo plantas, animais, fungos e bactérias, e servem como importantes fontes de fósforo em múltiplos ecossistemas6.

Uma característica distintiva dos fosfonatos é a ligação carbono-fósforo (P-C). Esse osso é substancialmente mais estável do que a ligação P-O nos ésteres fosfatos convencionais. Como resultado, metabólitos contendo fosfonatos persistem sob condições que hidrolisam facilmente ésteres fosfatados e permanecem ativos em uma ampla gama de processosbioquímicos 7,8,9. Por exemplo, o ácido 2-aminoetilfosfônico foi o primeiro produto natural identificado a conter uma ligação P-C. Esse composto é altamente resistente à hidrólise, inclusive sob condições fortemente ácidas. Também apresenta estabilidade térmica excepcional e permanece intacto mesmo sob condiçõesde combustão 10. Os fosfonatos frequentemente inibem enzimas-chave ao imitar as estruturas dos monoésteres ou carboxilatos de fosfato. Por meio dessa imitação, eles modulam vias metabólicas essenciais. Seus papéis funcionais são diversos. Em ecossistemas marinhos, os fosfonatos também representam uma fonte alternativa de fósforo e contribuem para o ciclo dofósforo 11. Por causa dessas propriedades, os fosfonatos são de grande interesse em pesquisas ecológicas, agrícolas e biomédicas; A fosfomicina é um exemplo bem conhecido de um composto clínicamente importante contendofósforo 12,13.

Em conjunto, os produtos naturais fosfonatos tornaram-se um foco importante tanto na pesquisa acadêmica quanto na industrial. Esse interesse reflete seus papéis centrais nas ciências da vida e sua relevância prática. Também impulsionou avanços em sua síntese, em estudos de seus mecanismos de ação e no desenvolvimento de tecnologias biossintéticas, químicas verdes e sustentáveis.

A reação Michaelis-Arbuzov (Arbuzov) é uma substituição nucleofílica entre um haleto alquilado e um fosfito trialquil. É um dos métodos mais amplamente utilizados para construir ligações C(sp³)-P 14. Desde sua descoberta no início do século XX, a reação tem sido estudada por mais de um século. Permanece uma abordagem padrão para a síntese de ésteres organofofônatos. A transformação chave envolve a reação de um éster fosfito com um haleto alquilado. Esse processo gera um produto fosforilado e forma uma nova ligação P-C. A reação foi relatada pela primeira vez pelo químico alemão Adolf Michaelis em 1898. Mais tarde, foi sistematicamente e popularizada pelo químico russo Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov no início do século XX, de quem a reação deriva seunome 15. O esquema geral de reação é mostrado abaixo.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-ácido dihidroxipropilfosfônico é um metabólito intermediário incomum produzido por Streptomyces16. Até o momento, ela foi identificada apenas nesses microrganismos. Para apoiar estudos adicionais de suas propriedades químicas e possíveis aplicações, o composto foi sintetizado quimicamente nesse trabalho.

Essa estratégia sintética proporciona acesso eficiente ao ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico. Também estabelece uma base para a preparação de ácidos fosfônicos estruturalmente relacionados. O ácido fosfônico quiral alvo foi obtido por uma via gradual. Essa rota envolveu ativação do álcool baseada em bromação, formação de Arbuzov da ligação C-P, desproteção para regenerar o diol vicinal e desesterificação final para obter o ácido fosfônico livre.

Um levantamento das reações estabelecidas de formação de ligações C-P apoia o uso da reação de Michaelis-Arbuzov para essa síntese. Métodos alternativos incluem adição nucleofílica (por exemplo, a reação de Pudovik), acoplamento catalisado por metais e reações de ânions de fósforo sob condições fortementebásicas 17,18. Essas abordagens frequentemente impõem restrições mais rígidas à tolerância do grupo funcional e aos parâmetros de reação. Eles também podem apresentar vias concorrentes ou complicações estereoquímicas ao formar ligações C(sp 3)-P 18.

Em contraste, a reação de Arbuzov é uma substituição nucleofílica entre um haleto alquilado e um fosfitotrialquilo 19. Ele fornece diretamente uma ligação C(sp3)-P quimicamente robusta, e seu mecanismo está bem estabelecido. Sob condições otimizadas, a reação geralmente é controlável e pode limitar a formação desnecessária de subprodutos. É particularmente eficaz com muitos haletos alquilicos primários. Os ésteres fosfonatos (ou fosfinatos) resultantes são intermediários estáveis e bem adequados para desproteção subsequente e manipulação de grupos funcionais.

Posteriormente, os pesquisadores buscaram otimizar as condições de reação da reação de Michaelis-Becker. Diversas estratégias foram exploradas. Esses incluíram a introdução de catalisadores de transferência de fase e o uso de líquidos iônicos como meio catalítico20,21. Essas modificações levaram a melhorias significativas na eficiência da reação e no desempenho geral.

Para os substratos quirais e multifuncionais usados neste trabalho, a reação de Arbuzov ajuda a preservar a estrutura do carbono e a informação estereoquímica herdada do material inicial. O método é maduro e reproduzível, o que apoia o desenvolvimento de um protocolo padronizado e transferível. Com base nisso, considerando eficiência, seletividade, escopo do substrato e confiabilidade operacional, selecionamos a reação de Arbuzov para construir a ligação C-P chave nesta síntese.

Fosfonatos e compostos organofosforados relacionados contêm uma ligação C-P estável e podem imitar características estruturais e eletrônicas de ésteres fosfatados e carboxilatos. Essa propriedade sustenta sua ampla utilidade na química medicinal, como ilustrado por agentes clinicamente usados como fosfomicina e foscarnet. A reação de Arbuzov permanece como uma abordagem fundamental para preparar tais compostos por meio da reação de ésteres fosfitos com haleto alquilado. Neste estudo, foi implementado em uma sequência de múltiplas etapas para acessar ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico a partir de um precursor derivado do glicerol quiral.

Este protocolo é destinado a pesquisadores em síntese orgânica, química medicinal e biologia química que necessitam de acesso confiável a ácidos fosfônicos quirais para estudos estrutura-atividade e investigações biossintéticas.

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Protocolo

As informações sobre medicamentos utilizadas neste experimento estão listadas na Tabela 1. Os reagentes e os equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Considerações gerais

  1. Realize todas as reações usando reagentes comercialmente disponíveis sem purificação adicional, a menos que especificado.
  2. Seque os vidros no forno (120 °C, ≥2 h) e esfrie em um dessecador antes de passar com sensibilidade à umidade.
  3. Realize todas as operações envolvendo reagentes voláteis, tóxicos ou corrosivos em uma exaustor química certificada. Use jaleco, óculos de proteção e luvas resistentes a produtos químicos.
  4. Monitore reações por cromatografia de camada fina (TLC) em gel de sílica. Visualize pontos com 5% de ácido fosfomolíbdico em etanol.
    NOTA: Use solventes anidros apenas em etapas que especificem "anidro".

2. Preparação de (R)-4-(Bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano

  1. Monte um frasco de fundo arredondado de 100 mL com uma barra magnética de agitação. Adicione (S)-(2,2-dimetil-1,3-dixolan-4-il)metanol (5 mmol) e trifenilfosfina (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas:603-35-0). (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxólico-4-il)metanol foi fornecido por outros profissionais do laboratório.
  2. Adicione diclorometano anidro (30 mL). Mexa a 20-25 °C até que os sólidos se dissolvam.
  3. Dissolva tetrabrometo de carbono (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas:558-13-4) em diclorometano anidro (10 mL) em um vaso separado.
    NOTA: Manuseie oCBr 4 em uma exaustão. Evite inalação e contato com a pele. Use luvas e proteção ocular adequadas.
  4. Adicione a soluçãoCBr 4 gota a gota durante 10 minutos por um funil de gota que equaliza a pressão, mexendo a 20-25 °C.
  5. Mexa a 20-25 °C por 3 horas. Verifique a reação por TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1, v/v).
  6. Remova o diclorometano de um evaporador rotativo sob pressão reduzida. Mantenha o banho-maria a 40 °C ou menos.
  7. Purifique o resíduo por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1, v/v). Colete frações de produto e concentre-as para obter (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dixosolano como um óleo incolor.

3. Preparação de Dietil (R)-((2,2-dimetil-1,3-dixolano-4-il)metil)fosfonato (Reação de Arbuzov)

  1. Seque um frasco de fundo arredondado de 50 mL e um condensador. Coloque o frasco com uma barra magnética de agitação e um condensador.
  2. Adicione (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (4 mmol) e fosfito de trietil (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1). Purge o espaço de reação com um fluxo suave de nitrogênio por 1-2 minutos, depois mantenha uma manta leve de nitrogênio na saída do condensador.
  3. Aqueça a mistura mexida no refluxo por 8 horas. Ajuste o banho de óleo para 160 ± 5 °C.
    NOTA: Informe o ponto de ajuste do banho de óleo. Não trate esse valor como ponto de ebulição do solvente ou como uma temperatura de reação monitorada internamente. O reagente é inflamável. Manuseie em uma exaustão bem ventilada. Use equipamentos de proteção individual adequados o tempo todo. Evite superaquecimento durante a remoção do solvente.
  4. Purifique o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etil (8:1, v/v) para obter o éster fosfonato como óleo incolor.

4. Preparação do Dietil(R)-(2,3-dihidroxipropil)fosfonato

  1. Adicione dietil (R)-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)fosfonato (3 mmol) e ácido p-toluenosulfônico (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) a um frasco de fundo arredondado de 50 mL com barra de mexer.
  2. Adicione metanol anidro (20 mL) e conecte um condensador. Comece a mexer e aqueça para refluxo por 6 horas. Ajuste o banho de óleo para 80 ± 2 °C.
    NOTA: Informe o ponto de ajuste do banho de óleo. Confirme o refluxo observando o retorno constante do condensado no condensador.
  3. Completação do monitor por TLC (diclorometano/metanol = 10:1, v/v). Remova metanol sob pressão reduzida.
  4. Adicione bicarbonato de sódio aquoso saturado ao resíduo em pequenas porções e ajuste a mistura para pH neutro.
  5. Extrato com acetato de etílio (3 × 20 mL). Combine as camadas orgânicas, seque sobre sulfato de sódio anidro (4 h), filtre e concentre sob pressão reduzida para obter dietilo (R)-(2,3-dihidroxipropil)fosfonato.

5. Preparação do ácido (R)-2,3-Dihidroxipropilfosfônico

  1. Seque um frasco de fundo redondo de 25 mL e adicione uma barra de mexer. Dissolva dietílico (R)-(2,3-dihidroxipropil)fosfonato (0,5 mmol, 220 mg) em diclorometano anidro (10 mL).
  2. Adicione brometo de trimetilsilyle (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) gota a gota a 20-25 °C com a mexida.
    NOTA: Manuseie o TMSBr em uma exaustão. Trate-a como sensível à umidade e corrosiva. Evite contato com a água; Use seringas/vidros secos e use luvas e proteção ocular adequadas.
  3. Mexa a 20-25 °C por 8 horas. Conversão do monitor por RMN 31P (CDCl3).
  4. Apague o excesso de TMSBr adicionando metanol anidro (5 mL) gota a gota com resfriamento externo. Mexa por 30 minutos.
  5. Remova solventes sob pressão reduzida. Dissolva o resíduo em metanol (10 mL), ajuste o pH para 3,0 com 1 M de HCl e mexa a 20-25 °C por 1 hora.
  6. Concentre a solução em 5 mL. Extraia com acetato de etílio (10 mL) e descarte a fase orgânica.
  7. Ajuste a fase aquosa para pH 7,0 com bicarbonato de sódio saturado. Concentre-se até ficar ressecado.
  8. Recristaliza a partir de metanol (5 mL) mantendo-se a 0 °C durante a noite.
  9. Purificar por filtração em gel com Sephadex LH-20 (eluente: água desionizada). Identifique frações contendo produto por RMN 31P, combine-as e remova água para obter ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico.

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Resultados

consistindo em bromação e ativação, formação de ligações C-P de Arbuzov, desproteção ácida para regenerar o diol vicinal e desesterificação final, ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico (Figura 1). O produto foi isolado como sólido cristalino branco com pureza confirmada por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 31P e LC-MS de alta resolução.

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Discussão

A ampla aplicação de compostos organofosforados em química medicinal, química agroquímica, modificação de materiais e design de ligantes para síntese orgânica tem despertado interesse contínuo. Como resultado, a construção eficiente de estruturas moleculares baseadas em ligações C-P tornou-se um objetivo importante. O desenvolvimento de moléculas organofosforadas estruturalmente diversas e funcionais é agora um ponto quente de pesquisa e um tema de vanguarda na síntese orgânica moderna.<...

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Divulgações

Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado pelas bolsas do 900º Hospital da Força Conjunta de Apoio Logístico (No. 2022ZD01). Esse trabalho também foi apoiado pelo Fundo de Projeto do Hospital Jintang do Hospital da China Ocidental, Universidade de Sichuan. (Não. 2025316).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
(S)-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-il) metanolSigma-Aldrich≥ 98%Material quiral inicial para síntese do ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfônico
Frascos de fundo arredondado de 100 mL / 50 mL——Vasos de reação com barras magnéticas de agitação
CH2Cl2 Anidro, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / fornecedor local—Solventes e agentes secantes usados em reações e descontaminação
Tetrabrometo de carbono (CBr4)Sigma-Aldrich≥ 98%Reagente de bromação na reação de Appel
Eletroporador——Equipamento opcional; Não usado na síntese
Liofilizador——Liofilização de produto purificado
Coluna HILIC——Purificação opcional para fosfonatos polares
Sistema LC–MSÁguasXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioEspectrometria de massa de alta resolução para confirmação de produto
Banho de baixa temperatura——Controle de temperatura de − 20 & deg; C até temperatura ambiente
Software de processamento de dados de RMNDelta NMR / MestReNova01-08-2001Processamento e plotagem de espectros de RMN
Espectrômetro de RMN 400 MHzJEOLECS-400Opcional; usado para espectros de RMN 1H, 13C e 31P
Espectrômetro de RMN 600 MHzAgilentDD2Aquisição de espectros RMN 1H, 13C e 31P
Funil de queda com equalização de pressão——Adição controlada de reagentes
ácido p-toluenesulfônico (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥ 99%Catalisador ácido para desproteção de acetonida
Evaporador rotativoBü chiR-300Remoção de solvente sob pressão reduzida (≤ 40 & deg; C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Filtração em gel para purificação do produto final
Gel de sílica (200– 300 malhas)Sigma-Aldrich / fornecedor local—Cromatografia em coluna para purificação de intermediários
Placas TLC (gel de sílica)Merck—Monitoramento de reações; visualizado com ácido fosfomolíbdico a 5% em etanol
Trietil fosfito (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥ 97%Reagente de reação de Arbuzov para C– Formação de ligações P
Brometo de trimetilsililo (TMSBr)Sigma-Aldrich≥ 98%Reagente de desesterificação para garantir o uso de ácido fosfônico livre
Trifenilfosfina (PPh3)Sigma-Aldrich≥ 99%Usado para bromação de Appel (C– Formação Br)
Disruptor ultrassônico——Auxilio na preparação/dissolução da amostra
Estação de trabalho / Sistema operacional—Recomendado: ≥ 16 GB de RAM, CPU de 8 núcleos; Windows 10/11, macOS 12+ ou Ubuntu 20.04+Ambiente de computação recomendado

Referências

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