Análises bibliométricas e de randomização mendeliana em duas amostras da relação causal entre hipertensão e disfunção erétil

Summary

Este estudo integra análises bibliométricas e de randomização mendeliana em duas amostras para examinar sistematicamente tendências de pesquisa e avaliar a relação causal entre hipertensão e disfunção erétil, identificando contribuintes principais, tópicos emergentes e evidências genéticas que ligam a hipertensão ao aumento do risco de disfunção erétil.

Abstract

A disfunção erétil (DE) relacionada à hipertensão (TH), uma condição secundária à TH, é caracterizada por uma persistente incapacidade de alcançar ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Este estudo teve como objetivo analisar e visualizar sistematicamente publicações relacionadas à DE relacionada à HT usando bibliometria para identificar tópicos-chave, pontos críticos de pesquisa e lacunas de conhecimento, além de explorar a relação causal subjacente entre HT e DE usando randomização mendeliana (RM). A literatura foi retirada da Web of Science Core Collection, e as tendências de publicação foram perfiladas por país, instituição, autor, periódico e redes de colaboração. Para a análise de RM, polimorfismos de nucleotídeo único consideravelmente associados à HT foram selecionados, seguidos por poda, filtragem e ajuste para potenciais fatores de confusão. O método de ponderação inversa da variância foi usado como análise primária, complementado pelas abordagens MR–Egger e mediana ponderada, juntamente com análises de sensibilidade incluindo avaliações de heterogeneidade e pleiotropia para garantir robustez. Entre 2001 e 2025, 1.661 artigos foram publicados em 1.099 periódicos, refletindo o status global em evolução e as direções futuras. Instituições acadêmicas na Europa e na América do Norte desempenharam um papel dominante. Os países, instituições, periódicos e autores mais prolíficos são, respectivamente, os Estados Unidos, a Universidade de São Paulo, o Journal of Sexual Medicine e o Faix, A.. Palavras-chave comuns incluem óxido nítrico, síndrome metabólica e disfunção endotelial. Os resultados da RM confirmaram que a TH tem um efeito causal positivo significativo sobre o risco de DE. Os pontos críticos de pesquisa envolvem principalmente impotência, sildenafil oral, vardenafil, segurança, óxido nítrico inalado, índice internacional, preditor, hipogonadismo de início tardio, testosterona, obesidade, estresse oxidativo e inibidor da fosfodiesterase 5. A RM com duas amostras fornece evidências causais robustas que complementam os achados observacionais, oferecendo uma estrutura abrangente para entender a DE relacionada à TH.

Introduction

A hipertensão (TH) é o fator de risco predominante que impulsiona o desenvolvimento e mortalidade de doenças^{cardiovasculares (DCV).} A DCV leva a quase 17 milhões de mortes globalmente a cada ano, das quais aproximadamente 55% são atribuídas a complicações da HT ^2,3. A disfunção erétil (DE) é caracterizada por incapacidade persistente de alcançar ou sustentar uma ereção peniana adequada para uma atividade sexual^{satisfatória 4}. Pesquisas mostraram que, entre pacientes com TH, a prevalência de DE varia de 36% a 45%, o que é significativamente maior do que em populações não^{hipertensas 5}. Pressão alta e disfunção erétil apresentam uma correlação^{clara 6}. A pressão alta pode impactar negativamente a função sexual ao reduzir o fluxo sanguíneo, potencialmente levando à diminuição da libido, dificuldade com excitação e orgasmo prejudicado. Essa disfunção sexual também pode afetar a adesão do paciente ao tratamento com^{TH 7,8,9}.

O termo "bibliometria" foi cunhado pela primeira vez por Alan Pritchard em¹⁹⁶⁹¹⁰. Como uma abordagem analítica baseada em indicadores bibliométricos, ele possibilita a avaliação quantitativa do desempenho em pesquisa dentro de um campo^{específico 11,12}. O software de clusterização CiteSpace e a ferramenta de visualização VOSviewer são amplamente utilizados para análise bibliométrica que facilitam o exame de tendências de pesquisa por meio de técnicas de agrupamento e mapeamento, apresentando os achados como estruturas visuais de conhecimento 13,14,15. Usando essas ferramentas, a literatura sobre DE relacionada à HT pode ser visualizada e analisada sistematicamente nas últimas décadas. Neste estudo, o banco de dados Web of Science (WOS) foi selecionado como fonte de dados, e o software de clustering, a ferramenta de visualização e o Microsoft Excel foram usados para identificar e caracterizar tendências de desenvolvimento e pontos críticos emergentes de pesquisa nessa área.

Para examinar mais a fundo a possível associação causal entre TH e DE, foi realizada uma análise de randomização mendeliana (RM) utilizando dados do estudo de associação genômica ampla (GWAS). Esse método aplica variantes genéticas como variáveis instrumentais (IVs) para emular as condições de um ensaio clínico randomizado natural. Utilizando uma estrutura de ressonância magnética de duas amostras, o efeito causal da HT na DE foi avaliado sistematicamente. A análise de RM fornece insights sobre mecanismos etiológicos e potencial valor diagnóstico precoce, enquanto a análise bibliométrica identifica contribuintes-chave, fronteiras de pesquisa em evolução e direções futuras nesse campo em rápido desenvolvimento. Ao integrar o mapeamento bibliométrico com a inferência causal genética, o presente estudo oferece uma estrutura de dupla perspectiva: a análise bibliométrica delimita o cenário do conhecimento, identifica lacunas de pesquisa e gera hipóteses sobre a relação HT–ED, enquanto a RM com duas amostras fornece evidências genéticas independentes para testar formalmente a hipótese causal que emerge da literatura observacional.

Protocol

Este estudo utilizou dados públicos do banco de dados WOS (https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search) e não envolveu participantes humanos; portanto, não era necessária aprovação ética.

Fontes e Coleta de Dados
O banco de dados Web of Science (WOS) é um recurso amplamente reconhecido e frequentemente utilizado para pesquisas científicas e bibliométricas. Inclui dados de aproximadamente 9.000 periódicos de alto impacto e mais de 12.000 anais de conferências acadêmicas, oferecendo uma representação abrangente da pesquisa global em áreas científica, tecnológica, médica e relacionadas^{16, 17, 18}. Este banco de dados foi selecionado para a presente análise bibliométrica devido ao seu rigoroso processo de seleção de periódicos, indexação consistente de literatura revisada por pares de alta qualidade e seu fornecimento de dados abrangentes de citação — incluindo referências citadas — essenciais para análises de co-citação e acoplamento bibliográfico em ferramentas como CiteSpace e VOSviewer.

Para minimizar o impacto potencial das atualizações do banco de dados na consistência dos registros, todas as operações de busca e recuperação foram concluídas em um único dia (20 de dezembro de 2025). A Web of Science Core Collection foi acessada por assinatura institucional através da Universidade de Medicina Chinesa de Pequim, utilizando a interface web padrão Clarivate. O período de busca abrangeu publicações de 1º de janeiro de 2001 a 20 de dezembro de 2025. O ano de 2001 foi escolhido como ponto de partida porque ocorre após a aprovação histórica do sildenafil em 1998 e o subsequente estabelecimento dos inibidores orais da fosfodiesterase tipo 5 como terapia de primeira linha para DE. Esse período garante uma cobertura abrangente da era moderna da pesquisa, excluindo estudos anteriores e menos padronizados.

A busca foi realizada na Web of Science Core Collection usando o campo Tópico (TS), que inclui o título, resumo, palavras-chave do autor e Palavras-chave Plus. Todos os índices de citação da Coleção Principal (ou seja, SCI-Expanded, SSCI, A&HCI, CPCI-S, CPCI-SSH, ESCI, CCR-Expanded e IC) foram incluídos sem quaisquer restrições. Todas as configurações padrão de busca do Clarivate foram mantidas sem modificações, incluindo qualquer mapeamento automático de termos ou configurações de expansão. A consulta completa de busca foi definida como: TS = (hipertensão E (impotência OU "disfunção erétil")). Apenas documentos classificados como "Artigo" ou "Revisão" foram incluídos. Os registros recuperados foram exportados em formato de texto simples, com "Registro Completo e Referências Citadas" selecionado como conteúdo de saída. Devido ao limite de exportação da plataforma Web of Science de 500 registros por lote, os 1.661 registros foram exportados em quatro lotes. O lote 1 continha os registros 1–500, o lote 2 continha os registros 501–1000, o lote 3 continha os registros 1001–1500, e o lote 4 continha os registros 1501–1661. Antes da análise, os quatro arquivos de texto simples foram fundidos em um único conjunto de dados usando a função de deduplicação e fusão no CiteSpace (versão R6.1.3) (Dados→Importar/Exportar→Remover Duplicatas), removendo assim quaisquer registros duplicados potenciais enquanto preservavam o conjunto completo para análise bibliométrica subsequente.

Análise Bibliométrica e Software
A análise bibliométrica foi realizada utilizando uma combinação de ferramentas especializadas de visualização e estatísticas.

CiteSpace (versão R6.1.3) é uma aplicação baseada em Java amplamente utilizada para visualizar e analisar tendências e padrões na literatura^{científica 19}. Foi desenvolvido pelo Dr. Chen Chaomei em 2004^. O software era operado em um sistema Microsoft Windows 10 (64 bits) com Java Runtime Environment versão 8. Baseado em princípios de cientometria, análise de dados e visualização de informações, ele revela estruturas de conhecimento ao examinar padrões, distribuições e relações dentro da literatura. Neste estudo, o CiteSpace foi aplicado para agrupamento de palavras-chave e detecção de rajadas. O intervalo temporal foi definido para um ano por fatia durante o período de 2001 a 2025. Para construção e poda de rede, o índice g foi usado com um fator de escala k = 25. O agrupamento de palavras-chave utilizou o algoritmo logaritmiar-verosimilhança para gerar rótulos de cluster. Para identificar pontos críticos de pesquisa, foi realizada a detecção de surtos de citações com o número de estados definido em 2, uma razão padrão de₁/_{a 0} = 2,0 e uma duração mínima de rajada de 2 anos. O parâmetro gama foi definido como 1,04 para detecção de rajadas de palavras-chave e 0,97 para detecção de rajadas de referência.

O VOSviewer (versão 1.6.18) é uma ferramenta de análise bibliométrica projetada para mapeamento e visualização^{do conhecimento 21}. Ele apoia diversas abordagens analíticas, incluindo análise de literatura, análise de coocorrência e acoplamento bibliográfico. No presente estudo, o VOSviewer foi usado para gerar representações visuais de países/regiões, autores, instituições, periódicos citados e palavras-chave, além de produzir mapas de densidade. Para essas visualizações, limiares mínimos de ocorrência foram aplicados para manter a clareza na representação gráfica. Especificamente, foi estabelecido um limite de pelo menos 1 publicação para a análise de países/regiões e autores, um limite de pelo menos 4 publicações para instituições, um limite de pelo menos 2 publicações para periódicos e um limite de pelo menos 6 ocorrências para análise de coocorrência de palavras-chave. Para análises de co-citação (periódicos citados, autores co-citados e referências co-citadas), foi aplicado um limiar mínimo de 10 citações. A normalização padrão da força de associação foi usada para todas as construções de rede. Para todas as análises do VOSviewer neste estudo, incluindo redes de coautoria (países/regiões, instituições, autores), análise de co-citação de periódicos e análise de coocorrência de palavras-chave, foi aplicado o método completo de contagem.

Este estudo teve como objetivo descrever características-chave da literatura, incluindo países/regiões, instituições, periódicos, artigos altamente citados, redes de co-citação e palavras-chave frequentemente frequentes. Além dos frases nominais extraídas de títulos e resumos, palavras-chave fornecidas em publicações também foram analisadas para identificar tendências na ocorrência de palavras-chave e nos padrões de citação. Palavras-chave com limiar mínimo de ocorrência de 6 foram incluídas nas análises de coocorrência e agrupamento. Nenhuma remoção manual de palavras-chave foi realizada para evitar introduzir viés subjetivo; Todos os termos que atingiram o limiar de ocorrência foram mantidos para análise objetiva. Todos os procedimentos analíticos foram verificados de forma independente por dois pesquisadores para garantir a precisão e reprodutibilidade dos layouts das redes e métricas de citação.

Análise de Resguardo Múltiplo
Foi utilizado um método de ressonância magnética com duas amostras para avaliar a possível ligação causal entre TH e DE. Essa abordagem se baseia em três suposições principais: (1) os instrumentos genéticos estão significativamente associados à exposição (relevância); (2) os instrumentos não estão relacionados a variáveis de confusão que influenciam a associação exposição–resultado (independência); e (3) os instrumentos afetam o resultado unicamente por meio da exposição (restrição de exclusão).

As estatísticas resumidas do GWAS foram obtidas da plataforma IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/; acessada em 20 de dezembro de 2025). Nenhum snapshot adicional do banco de dados local foi gerado; a reprodutibilidade é suportada pelo uso de identificadores GWAS estáveis, versionamento de versões de lançamentos FinnGen e código de análise arquivado. Os instrumentos genéticos para a TH foram obtidos a partir do conjunto de dados FinnGen (FinnGen Biobank, release 5; finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), definido como doenças hipertensivas excluindo a TH secundária, incluindo 55.917 casos e 162.837 controles de ascendência europeia (finlandesa). Os dados de desfecho para a DE foram obtidos do conjunto de dados FinnGen (release 5; finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), que abrange 1.154 casos e 94.024 controles de ascendência europeia. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) significativamente associados à TH no limiar genômico (P < 5 × 10⁻⁸) foram inicialmente selecionados como variáveis instrumentais candidatas. O agrupamento por desequilíbrio de ligação (LD) foi então aplicado para excluir variantes correlacionadas, usando um limiar de r² < 0,001 e uma janela de aglomeração de 10.000 kb. Para reduzir a possibilidade de viés de instrumento fraco, a estatística F foi calculada para cada SNP retido usando a fórmula da razão Wald: F = (_exposição β / exposição SE₎², onde _exposição β e exposição SE representam, respectivamente, a estimativa de associação SNP–HT e seu erro padrão. Apenas variantes com F > 10 foram incluídas na análise final de ressonância magnética.

Para minimizar os efeitos de confusão, as variáveis instrumentais retidas foram avaliadas usando LDtrait (LDlink) para associações relatadas com o tabagismo e o consumo de álcool; nenhum instrumento exigia exclusão com base nessa base (Tabela Suplementar 1). A harmonização dos dados de exposição e desfecho foi realizada usando a função harmonise_data() no pacote TwoSampleMR (versão 0.6.2), que alinhou alelos de efeito entre conjuntos de dados, inferiu a orientação das fitas para SNPs palindrômicos com base na frequência alelada (frequência alélica menor < 0,3) e excluiu SNPs palindrômicos com alinhamento ambíguo.

O método de ponderação inversa da variância (IVW) foi empregado como a principal abordagem analítica, enquanto métodos MR–Egger, mediana ponderada e métodos baseados em modos foram usados como análises suplementares. A principal estimativa de IVW foi calculada usando o modelo multiplicativo de efeitos aleatórios implementado na função mr_ivw() do pacote TwoSampleMR com parâmetros padrão. Os tamanhos de efeito foram expressos como razões de probabilidades (ORs) com intervalos de confiança (ICs) de 95% após a exponenciação dos coeficientes beta. A análise MR-PRESSO foi realizada para avaliar a pleiotropia horizontal através do teste global e identificar potenciais valores atípicos; O teste de distorção era aplicado quando eram detectados valores atípicos. Foi utilizado um limiar de significância de P < 0,05. Nenhum SNP foi excluído antes da análise final, pois nenhum valor atípico foi identificado pelo MR-PRESSO. Os resultados foram visualizados usando gráficos de floresta, gráficos de funil, diagramas de dispersão e análises de deixo um-fora. O código analítico está disponível publicamente no GitHub, release v1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0, garantindo a reprodutibilidade da versão exata de análise usada neste estudo.

Results

Resultados da Análise Bibliométrica
Tendências temporais em publicações e citações:
A produção anual de publicações serve como um indicador-chave do desenvolvimento da pesquisa e, em certa medida, reflete a progressão do conhecimento dentro de uma área. Em 20 de dezembro de 2025, um total de 1.661 publicações relacionadas à DE associada à DE foram identificadas no banco de dados Web of Science (Figura 1). A distribuição anual dos artigos publicados é apresentada na Figura 2.

Figura 1. Fluxograma do processo de busca bibliográfica e seleção de estudos. A busca inicial no banco de dados Web of Science identificou 1.777 registros. Os registros foram excluídos com base no tipo de publicação, incluindo resenhas de livros (N = 56), materiais editoriais (N = 27), artigos de conferência (N = 11), itens publicados online (N = 10), resumos de conferências (N = 5) e cartas (N = 7). Após a triagem, 1.493 artigos e 168 revisões foram incluídos para análise bibliométrica e de visualização, incluindo países/regiões, organizações, autores, periódicos, referências e palavras-chave. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2. Tendências anuais de publicação global sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão de 2005 a 2025. O número de publicações por ano é ilustrado, com o eixo x representando o ano e o eixo y indicando a contagem de publicações. A linha tracejada reflete a tendência geral, com um coeficiente de determinação (R² = 0,7538). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Análise dos países/regiões mais produtivos:
Um total de 108 países/regiões publicou artigos relevantes nessa área. Os dez países que mais contribuíram para publicações sobre DE relacionada ao Transplante foram os Estados Unidos (342 publicações), Inglaterra (129), Itália (100), Brasil (98), Espanha (90), Índia (82), Austrália (66), Turquia (66), França (56) e Canadá (55) (Figura 3, Tabela 1). Os Estados Unidos tiveram o maior número de publicações, o maior número de citações (7.299) e uma força de ligação de 118.

Figura 3. Distribuição mundial de publicações sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão por país. O mapa exibe a produção de publicações de cada país, com rótulos numéricos indicando o número de publicações. A intensidade da cor corresponde ao volume de publicação, com tons mais escuros representando maior produção. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Patente	País	Não. De publicações	Não. de citações	Força total do elo
1	EUA	342	7299	118
2	Inglaterra	129	2630	104
3	Itália	100	2105	57
4	Brasil	98	1007	21
5	Espanha	90	604	42
6	Índia	82	470	32
7	Austrália	66	1677	52
8	Turquia	66	424	15
9	França	56	230	26
10	Canadá	55	1871	52

Tabela 1: Principais 10 países que contribuem para pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. Os países são classificados de acordo com a produção de publicações. "Não. de publicações" refere-se ao número total de artigos produzidos por cada país. "Não. de citações" indica a contagem cumulativa de citações, e "Força total do vínculo" indica o nível de colaboração entre países.

Em termos de contagem de citações, os dez principais países foram Estados Unidos (7.299), Inglaterra (2.630), Itália (2.105), Canadá (1.871), Austrália (1.677), Brasil (1.007), Espanha (604), Alemanha (564), Coreia do Sul (559) e Japão (559) (Tabela 2). Esses resultados indicam que esses países têm forte influência no campo da DE relacionada ao HT. A análise de colaboração mostrou que os Estados Unidos (24.943), Itália (6.975), Inglaterra (6.692), Canadá (5.196), Alemanha (4.443) e China (2.533) mantinham ampla cooperação com outros países. No entanto, a colaboração entre outros países foi relativamente mais fraca (Figura 4). O domínio dos Estados Unidos em volume de publicações e impacto nas citações reflete seu investimento de longa data em pesquisa em medicina sexual e sua liderança em epidemiologia cardiovascular.

Patente	País	Não. De publicações	Não. de citações	Força total do elo
1	EUA	342	7299	118
2	Inglaterra	129	2630	104
3	Itália	100	2105	57
4	Canadá	55	1871	52
5	Austrália	66	1677	52
6	Brasil	98	1007	21
7	Espanha	90	604	42
8	Alemanha	54	564	25
9	Coreia do Sul	31	559	24
10	Japão	22	559	16

Tabela 2: Top 10 países classificados por número de citações em pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. Os países são ordenados com base no total de citações. "Não. de publicações" representa o número de artigos publicados por cada país. "Não. de citações" indica o total de citações, e "Força total do link" reflete o grau de colaboração entre países.

Figura 4. Rede de coocorrência de países/regiões em pesquisa sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. Nós representam países ou regiões, com nós maiores indicando um número maior de publicações. Linhas de conexão denotam colaborações entre países, onde linhas mais grossas indicam relações colaborativas mais fortes. Cores diferentes indicam grupos de colaboração distintos. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Contribuições das principais organizações:
Um total de 2.172 instituições contribuíram para publicações relacionadas à DE relacionada à HT. As dez principais organizações que contribuíram para esse campo foram a Universidade de São Paulo (14 publicações), Pfizer Inc. (12), Universidade de Sydney (11), Universidade Columbia (10), Universidade da Colúmbia Britânica (10), Universidade de Milão (10), Fundação Oswaldo Cruz (9), Universidade de Michigan (9), University College London (9) e Universidade de Waterloo (8) (Tabela 3).

Patente	Organização	Não. De publicações	Não. de citações	Força total do elo
1	Universidade de São Paulo	14	180	2
2	Pfizer Inc.	12	1000	19
3	Universidade de Sydney	11	129	6
4	Universidade Columbia	10	461	9
5	Universidade da Colúmbia Britânica	10	482	5
6	Universidade de Milão	10	76	3
7	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
8	Universidade de Michigan	9	212	4
9	University College London	9	674	2
10	Universidade de Waterloo	8	779	9

Tabela 3: Principais 10 instituições que contribuem para pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. As instituições são classificadas por produção de publicações. "Não. de publicações" indica o número total de artigos de cada instituição. "Não. de citações" representa o total de citações, e "força total de links" reflete colaboração entre instituições.

Entre essas instituições, a Universidade de São Paulo teve o maior número de publicações (14), enquanto a Pfizer Inc. apresentou a maior força total de links (19) e o maior número de citações (1.000). Em termos de contagem de citações, as principais instituições foram Pfizer Inc. (1.000), Universidade de Waterloo (779), Universidade de Chicago (720), University College London (674), Northwestern University (603), Universidade da Colúmbia Britânica (482), Universidade Columbia (461), Boston University (380), Fundação Oswaldo Cruz (371) e Universidade Sapienza de Roma (358) (Tabela 4).

Patente	Organização	Não. De publicações	Não. de citações	Força total do elo
1	Pfizer Inc.	12	1000	19
2	Universidade de Waterloo	8	779	5
3	A Universidade de Chicago	5	720	9
4	University College London	9	674	2
5	Universidade Northwestern	6	603	1
6	Universidade da Colúmbia Britânica	10	482	5
7	Universidade Columbia	10	461	9
8	Universidade de Boston	7	380	6
9	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
10	Universidade Sapienza de Roma	7	358	3

Tabela 4: Top 10 instituições classificadas por contagem de citações em pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. As instituições são listadas de acordo com o total de citações. "Não. de publicações" refere-se ao número de artigos publicados por cada instituição. "Não. de citações" denota o total de citações, e "força total do link" representa o grau de colaboração institucional.

A análise de colaboração indicou que Pfizer Inc., Fundação Oswaldo Cruz e a Universidade da Carolina do Norte eram centrais para parcerias institucionais. No entanto, a maioria das instituições era fragmentada e carecia de forte colaboração (Figura 5). A proeminência da Pfizer Inc. em métricas de citação reflete não apenas seu papel comercial no desenvolvimento do sildenafil, mas também seu amplo patrocínio de ensaios clínicos pós-comercialização e estudos iniciados por investigadores que geraram evidências fundamentais sobre a segurança cardiovascular e a eficácia dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5 em pacientes com TH.

Figura 5. Rede de coocorrência de instituições envolvidas em pesquisas sobre disfunção erétil relacionadas à hipertensão. Os nós correspondem a instituições, com o tamanho dos nós refletindo o volume de publicação. Linhas entre nós representam colaborações institucionais, com linhas mais grossas indicando conexões mais fortes. Cores diferenciam os grupos de colaboração. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Análise dos autores e autores co-citados:
A análise de coocorrência é usada para identificar autores influentes dentro de uma área e avaliar o grau de colaboração entre eles. Em contraste, a análise de co-citação descreve a relação entre dois autores ou publicações com base na frequência com que eles são citados juntos por estudos subsequentes. Um total de 40.281 autores foram identificados neste estudo. Entre eles, Faix, A. (7 publicações) e Grellet, I. (7 publicações) tiveram o maior número de publicações, seguidos por Colson, M.H. (6), Cuzin, B. (6), Huyghes, E. (6), Fonzi, Laura (5), Pallagrosi, Mauro (5), Picardi, Angelo (5), Biondi, Massimo (5) e Couper, Iand. (4) (Tabela 5). Fong, Geoffrey T. e Hammond, David demonstraram forte colaboração, formando dois grupos distintos de autores (Figura 6). No entanto, a colaboração entre outros autores foi limitada, e o campo de pesquisa parecia relativamente fragmentado.

Patente	Autor	Não. De publicações	Não. de citações	Força total do elo
1	Faix, A.	7	29	25
2	Grellet, eu.	7	29	25
3	Colson, M.H.	6	27	24
4	Cuzin, B.	6	27	24
5	Huyghes, E.	6	27	24
6	Fonzi, Laura	5	55	15
7	Pallagrosi, Mauro	5	55	15
8	Picardi, Angelo	5	55	15
9	Biondi, Massimo	5	55	13
10	Couper, Iand.	4	18	8

Tabela 5: Top 10 autores classificados por produção de publicações em pesquisas sobre disfunção erétil relacionadas à hipertensão. "Não. de publicações" indica o número de artigos escritos por cada indivíduo. "Não. de citações" representa o total de citações, e "força total de links" reflete colaboração entre autores.

Figura 6. Rede de coocorrência de autores em pesquisas relacionadas à disfunção erétil relacionadas à hipertensão. Nós representam autores, com nós maiores indicando maior produção de publicações. Os vínculos entre nós refletem relações colaborativas, com linhas mais grossas representando colaborações mais frequentes. A cor do nó indica o ano de publicação. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

A análise de co-citação mostrou que Rosen, R.C. (235), Feldman, H.A. (201), Corona, G. (110), Laumann, E.O. (105), Shabsigh, R. (90), Montorsi, F. (84), Esposito, K. (80), Droller, M.J. (79), Goldstein, I. (78) e Lue, T.F. (70) tiveram o maior número de co-citações (Tabela 6). Esses resultados indicam que esses autores desempenham um papel importante nesse campo de pesquisa.

Patente	Autor	Não. de co-citações	Força total do elo
1	Rosen, R.C.	235	2052
2	Feldman, H.A.	201	1901
3	Corona, G.	110	1280
4	Laumann, E.O.	105	1027
5	Shabsigh, R.	90	1035
6	Montorsi, F.	84	977
7	Esposito, K.	80	1530
8	Droller, M.J.	79	772
9	Goldstein, eu.	78	946
10	Lue, T.F.	70	651

Tabela 6: Top 10 autores classificados por frequência de co-citações em pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. "Não. de co-citações" refere-se ao número de vezes que um autor é citado junto com outros. "Força total de links" indica a força das relações de co-citação entre autores.

Distribuição dos periódicos:
Todos os artigos selecionados foram publicados em 1.099 periódicos. Os dez periódicos mais prolíficos foram o Journal of Sexual Medicine (36 publicações), International Journal of Impotence Research (32), Archivio Italiano di Urologia e Andrologia (20), Cureus Journal of Medical Science (20), American Journal of Men's Health (17), Sexologies (15), Journal of Men's Health (12), Turkish Journal of Urology (11), Ciência & Saúde Coletiva (11), e Journal of Clinical Urology (10) (Tabela 7, Figura 7).

Patente	Fonte	Não. De publicações	Não. de citações	IF/JCR (2022)	Força total do elo
1	Revista de Medicina Sexual	36	1627	3.3/Q1	36
2	Revista Internacional de Pesquisa sobre Impotência	32	857	2,5/Q2	25
3	Archivio Italiano di Urologia e Andrologia	20	152	1.3/Q3	5
4	Cureus Journal of Medical Science	20	85	1.3/Q2	5
5	American Journal of Men's Health	17	169	2.4/Q2	5
6	Sexologias	15	54	0,855/Q4	9
7	Revista de Saúde Masculina	12	39	0,6/Q4	8
8	Revista Turca de Urologia	11	92	1.1/Q3	4
9	Ciência & Saude Coletiva	11	124	1.2/Q4	1
10	Journal of Clinical Urology	10	8	0,5/Q4	2

Tabela 7: Principais 10 periódicos classificados por produção de publicações em pesquisa sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. "Não. de publicações" indica o número de artigos publicados em cada periódico. "Não. de citações" representa o total de citações. "IF/JCR (2022)" indica o fator de impacto do periódico e a classificação do quartil do Journal Citation Reports. "Força total de links" reflete as relações de citação entre periódicos.

Figura 7: Rede de coocorrência de periódicos citados em pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. Nós representam periódicos, com o tamanho correspondente à frequência de citação. Linhas indicam relações de co-citação, com linhas mais grossas representando associações mais fortes. Cores diferentes indicam agrupamentos distintos de diários. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

A análise de co-citação de periódicos identificou 28.612 periódicos co-citados. Os dez periódicos mais citados foram o Journal of Sexual Medicine (1.511), Journal of Urology (1.385), International Journal of Impotence Research (1.161), Urology (761), European Urology (567), Journal of the American Medical Association (449), BJU International (442), New England Journal of Medicine (371), Diabetes Care (297) e The Lancet (291) (Tabela 8). O Journal of Sexual Medicine e o International Journal of Impotence Research servem como as principais plataformas de disseminação dessa área de pesquisa. Sua dupla ênfase em medicina sexual e urologia reflete a natureza multidisciplinar do campo, que abrange biologia vascular, endocrinologia e farmacologia clínica. A alta co-citação de periódicos médicos gerais como JAMA, The Lancet e The New England Journal of Medicine indica ainda que estudos cardiovasculares e metabólicos de referência fornecem evidências contextuais críticas para essa literatura especializada.

Patente	Fonte	Co-citações	Força total do elo
1	O Jornal de Medicina Sexual	1511	47196
2	O Jornal de Urologia	1385	38007
3	Revista Internacional de Pesquisa sobre Impotência	1161	34534
4	Urologia	761	23859
5	Urologia Europeia	567	19648
6	Revista da Associação Médica Americana	449	14936
7	BJU International	442	14019
8	O Jornal de Medicina da Nova Inglaterra	371	13740
9	Cuidados com o Diabetes	297	12529
10	The Lancet	291	8687

Tabela 8: Top 10 periódicos co-citados em pesquisa sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. Os periódicos são classificados por frequência de co-citação. "Co-citações" indica com que frequência os periódicos são citados juntos. "Força total de links" representa a força das relações de co-citação entre periódicos.

Análise da literatura altamente citada e da literatura co-citada:
Um total de 1.661 referências foram identificadas. Referências com mais de 200 citações incluíram Hammond (2006), Mazza (2020), Amaral (2008), Maiorino (2014), Fisher (2005) e Nicolosi (2005) (Tabela 9). Além disso, 15 referências com fortes surtos de citações foram identificadas. As três referências com maior intensidade de explosão foram Nicolosi A (2003), Martin-Morales A (2001) e Rosen R.C. (2004) (Figura 8).

Patente	Publicação	Não. de citações	Não. de links
1	Hammond (2006)	430	9
2	Mazza (2020)	324	0
3	Amaral (2008)	281	0
4	Maiorino (2014)	257	10
5	Fisher (2005)	255	10
6	Nicolosi (2005)	235	6
7	Siahpush (2006)	188	3
8	Oliffe (2005)	173	11
9	Laumann (2009)	173	3
10	Laumann (2007)	172	5

Tabela 9: Top 10 referências classificadas por contagem de citações em pesquisas sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. "Não. de citações" indica o total de citações para cada referência. "Não. de links" reflete o número de conexões com outras referências.

Figura 8. Top 15 referências que apresentam os maiores surtos de citação em pesquisas relacionadas à disfunção erétil relacionadas à hipertensão. A figura apresenta referências com maior intensidade de explosão ao longo do tempo. Cada linha corresponde a uma referência, e a linha do tempo ilustra seu período de atividade de citação. Segmentos vermelhos indicam intervalos de aumento da frequência de citação, enquanto a linha de base representa a duração total da análise. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Análise de palavras-chave:
A coocorrência de palavras-chave e a análise de proeminência foram usadas para identificar tendências nos temas de pesquisa ao longo do tempo e para detectar pontos críticos de pesquisa. Um total de 6.273 palavras-chave foram identificadas. As palavras-chave mais frequentes foram disfunção erétil (987 ocorrências), homens (376), hipertensão (376), prevalência (361), fator de risco (255), sildenafil (209), disfunção sexual (198), óxido nítrico (158), síndrome metabólica (144) e disfunção endotelial (141) (Tabela 10, Figura 9). Após análise por agrupamento, as 15 principais palavras-chave com os maiores surtos de citações incluíram epidemiologia (5,15), câncer de próstata (3,85), duplo cego (3,54), doença (3,96), população (4,07), vida (3,33), hipertensão (3,97), prótese peniana (3,51), sintoma do trato urinário (3,22), Estados Unidos (3,77), mudanças climáticas (5,26), saúde mental (5,22), modelo (3,23), inibidor (3,79) e saúde sexual (3,44) (Figura 10). A presença de termos aparentemente não relacionados, como "mudança climática", pode refletir pesquisas emergentes sobre determinantes ambientais da saúde cardiovascular e sexual, em vez de uma relevância direta para a DE relacionada à TH.

Patente	Palavra-chave	Não. de ocorrências	Força total do elo
1	Disfunção erétil	987	5254
2	Homens	376	2349
3	Hipertensão	376	2235
4	Prevalência	361	2308
5	Fator de risco	255	1665
6	sildenafil	209	1193
7	Disfunção sexual	198	1322
8	Óxido nítrico	158	812
9	Síndrome metabólica	144	901
10	Disfunção endotelial	141	870

Tabela 10: Principais 10 palavras-chave em pesquisas sobre disfunção erétil relacionadas à hipertensão. As palavras-chave são classificadas pela frequência de ocorrência. "Não. de ocorrências" indica com que frequência cada palavra-chave aparece. "Força total do link" reflete a força das relações de coocorrência entre palavras-chave.

Figura 9. Análise de palavras-chave em pesquisa sobre disfunção erétil relacionada à hipertensão. (A ) Rede de coocorrência por palavra-chave, onde o tamanho do nó indica frequência de ocorrência, a espessura da linha reflete a força da coocorrência e as cores representam diferentes agrupamentos. (B) Mapa de densidade de palavras-chave, no qual a intensidade da cor corresponde à frequência das palavras-chave. (C) Mapa de agrupamento de palavras-chave exibindo 10 categorias de palavras-chave, com blocos de cores distintos indicando diferentes agrupamentos. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 10. Top 15 palavras-chave com os surtos de citações mais pronunciados em pesquisas sobre disfunção erétil relacionadas à hipertensão. A figura ilustra palavras-chave com maior força de explosão ao longo do tempo. Cada linha representa uma palavra-chave, com colunas mostrando o ano, a força do burst e o início e o fim do período do burst. A linha do tempo (2005–2025) indica o período de análise, com segmentos vermelhos marcando intervalos de frequência elevada de palavras-chave. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Resultados MR
Nos dados de exposição (hipertensão, FinnGen: finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), as variáveis instrumentais obtidas usando um limiar de P < 5 × 10⁻⁸ e poda por desequilíbrio de ligação foram distribuídas por múltiplos cromossomos (Figura 11A). Os picos correspondentes de associação genômica foram distintos (Figura 11B), indicando que as variáveis instrumentais tinham força suficiente e fontes diversas. Após harmonização com os dados de desfecho (disfunção erétil, FinnGen: finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), os dados foram incluídos em uma análise de ressonância magnética com duas amostras. Utilizando 61 SNPs como variáveis instrumentais, a análise ponderada pela inversa da variância sugeriu uma associação positiva entre a responsabilidade geneticamente prevista para a TH e o risco de DE (OR = 1,181, IC 95%: 1,003–1,391, P = 0,046). O método da mediana ponderada mostrou uma direção de efeito semelhante, porém não significativa (OR = 1,123, IC 95%: 0,889–1,420, P = 0,331), enquanto a regressão de MR-Egger não apoiou uma associação significativa (OR = 0,759, IC 95%: 0,448–1,286, P = 0,309). As análises de modo simples e modo ponderado também não foram significativas, com ORs de 1,058 (IC 95%: 0,618–1,811, P = 0,837) e 1,098 (IC 95%: 0,679–1,774, P = 0,704), respectivamente. Não foi detectada heterogeneidade significativa (IVW Q = 52,10, P = 0,756; MR-Egger Q = 49,11, P = 0,817), e a interceptação MR-Egger não indicou pleiotropia direcional forte (interceptação = 0,037, P = 0,089). O pacote de detecção de pleiotropia não identificou SNPs atípicos. Os instrumentos mantidos mostraram resistência adequada; a média e a mediana das estatísticas F foram 50,79 e 40,88, respectivamente, e todos os instrumentos apresentaram estatísticas F > 10.

Figura 11. Análise de randomização mendeliana que examina a relação causal entre hipertensão e disfunção erétil. (A ) Distribuição cromossômica das variáveis instrumentais. (B) Resultados de associação genômica em todo o espectro para hipertensão. (C) Diagrama de dispersão que representa estimativas de efeito causal obtidas a partir de diferentes métodos de randomização mendeliana. (D) Gráfico de funil usado para avaliar o viés e a heterogeneidade potencial. (E) Análise Leave-one-out, avaliando a influência de variáveis instrumentais individuais na estimativa geral. (F) Gráfico de floresta apresentando estimativas de efeito para variáveis instrumentais individuais junto com a estimativa combinada. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

O efeito causal da TH na disfunção erétil foi positivo e estatisticamente significativo. No gráfico de dispersão, a linha ajustada ao IVW mostrou uma inclinação positiva clara e estava localizada acima do valor nulo. A direção e a magnitude das inclinações derivadas de métodos baseados em MR–Egger, mediana ponderada e modos foram consistentes com as do método IVW (Figura 11C), indicando resultados consistentes entre diferentes abordagens analíticas. O gráfico florestal de SNP único mostrou que a maioria dos loci apresentou estimativas de efeito positivo. A estimativa do efeito agrupado estava localizada à direita de zero, e seu intervalo de confiança não cruzava zero (Figura 11F).

Análises de sensibilidade apoiaram esses achados. A análise leave-one-out mostrou que a remoção de variáveis instrumentais individuais não alterou substancialmente o efeito geral, e a tendência positiva permaneceu consistente (Figura 11E). O gráfico do funil era aproximadamente simétrico, e as linhas IVW e MR–Egger estavam centralizadas dentro da distribuição (Figura 11D), indicando que não há evidências de pleiotropia direcional. Combinado com a interceptação de MR–Egger e os resultados do teste Q de Cochran, não foi observado viés significativo ou heterogeneidade. No geral, esses achados indicam uma associação causal positiva robusta entre a TH e um risco aumentado de DE.

DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados bibliométricos que apoiam este estudo foram recuperados da Web of Science Core Collection (https://www.webofscience.com/) e podem ser acessados replicando a estratégia de busca descrita na seção Métodos. As estatísticas resumidas GWAS usadas para a análise de randomização mendeliana estão disponíveis publicamente pela plataforma IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/). O conjunto de dados de exposição (finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE) e o conjunto de dados de resultados (finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION) foram obtidos do Biobanco FinnGen (release 5). O código analítico está disponível publicamente no GitHub, release v1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0.

Tabela Suplementar 1. Lista de polimorfismos instrumentais de nucleotídeo único (SNPs) incluídos na análise de randomização mendeliana e seu status de avaliação. Esta tabela resume todos os SNPs selecionados como variáveis instrumentais para hipertensão na análise de randomização mendeliana de duas amostras. Para cada SNP, o status correspondente indica se foi mantido após os procedimentos de agrupamento e triagem por desequilíbrio de ligação (LD). Nenhum SNPs foi excluído com base na avaliação LDtrait (LDlink) para associações com potenciais fatores de confusão (por exemplo, tabagismo ou consumo de álcool) na linha analítica final. Notas são fornecidas para variantes específicas onde literatura anterior relatou potenciais interações gene–ambiente ou associações contextuais; esses SNPs foram mantidos, mas devem ser interpretados com cautela. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussion

Ao fornecer uma visão abrangente e sistemática dos temas de pesquisa, tendências e cenário global da DE relacionada à HT, este estudo oferece uma compreensão rápida e preliminar da área. No contexto da era do big data, torna-se cada vez mais importante que os pesquisadores reconheçam a trajetória de desenvolvimento de suas respectivas áreas de pesquisa. Comparada a revisões sistemáticas ou meta-análises, a análise bibliométrica aplica ferramentas especializadas de visualização para avaliar abrangente a literatura existente, permitindo a identificação intuitiva de tendências de pesquisa e a previsão de futuros pontos^{críticos 21}. Essa abordagem analítica permite a avaliação quantitativa dos resultados da pesquisa e facilita a identificação de estruturas de conhecimento e direções emergentes. Portanto, a análise bibliométrica fornece uma estrutura metodológica valiosa para avaliar a evolução dos campos científicos. Até onde sabemos, este estudo representa a primeira tentativa de resumir sistematicamente pesquisas relacionadas à DE nos últimos 20 anos usando técnicas bibliométricas, fornecendo assim uma visão abrangente dessa área em rápido desenvolvimento.

Do ponto de vista de países/regiões e instituições, os Estados Unidos demonstraram um número significativamente maior de publicações e contagens de citações em comparação com outros países, indicando seu papel dominante nesse campo. A maioria das principais instituições contribuintes está localizada na Europa e nos Estados Unidos, enquanto contribuições relativamente menores vêm de outras regiões. A colaboração entre instituições parece limitada, com muitos grupos de pesquisa atuando de forma independente, em vez de dentro de redes globais integradas. Essa fragmentação sugere um espaço substancial para melhorias na colaboração internacional. Fortalecer a comunicação e a cooperação entre equipes globais de pesquisa, especialmente envolvendo países e instituições na Ásia e outras regiões sub-representadas, pode contribuir para um desenvolvimento mais equilibrado e promover resultados de pesquisa de alta qualidade. A análise de autores e referências mostrou que Faix, A. teve a maior produção de publicações, enquanto Rosen, R.C. teve o maior número de co-citações, refletindo forte influência acadêmica. Outros autores, incluindo Grellet, I. e Colson, M.H., também ocupam posições importantes em pesquisas relacionadas à DE relacionadas à HT. Os estudos de Faix, A. são focados principalmente nos aspectos clínicos do^ED 22,23,24, enquanto o trabalho de Rosen, R.C. envolve predominantemente investigações clínicas e baseadas na ^literatura 25,26,27. Além disso, o Journal of Sexual Medicine publicou o maior número de artigos nessa área, indicando seu papel central como uma plataforma chave de disseminação. No geral, a literatura reflete crescimento sustentado e um alto nível de produção científica.

Por meio da análise de indicadores bibliométricos, incluindo coocorrência de palavras-chave, agrupamento e detecção de explosões, este estudo identificou os principais tópicos de pesquisa e pontos críticos em DE relacionados à HT. Estes incluem impotência, sildenafil oral, vardenafil, segurança, óxido nítrico inalado, índice internacional, preditores, hipogonadismo de início tardio, testosterona, obesidade, estresse oxidativo e inibidores da fosfodiesterase 5. A terapia farmacológica continua sendo a principal abordagem de tratamento para DE, incluindo inibidores da fosfodiesterase 5, terapia androgênica e medicamentos vasoativos 28,29,30. Entre eles, os inibidores da fosfodiesterase 5 são considerados medicamentos orais de primeira linha e amplamente recomendados na prática clínica. Esses agentes atuam aumentando os níveis cíclicos de guanosina monofosfato (cGMP) nas células musculares lisas vasculares, reduzindo as concentrações intracelulares de cálcio, promovendo o relaxamento dos músculos lisos e aumentando o fluxo sanguíneo peniano. Como resultado, a função erétil melhora e os resultados clínicos são aprimorados. Estudos clínicos demonstraram que esses medicamentos melhoram significativamente as pontuações do Índice Internacional de Função Erétil-5 (IIEF-5) e aumentam as taxas de sucesso sexual^em 31,32,33,34,35. Portanto, a intervenção farmacológica continua sendo uma pedra angular no manejo da DE associada à TH.

No nível molecular, a DE é impulsionada por múltiplos mecanismos biológicos subjacentes. Pesquisas demonstraram que a expressão do receptor tipo Toll tipo 4 está significativamente aumentada no tecido cavernoso de ratos diabéticos em comparação com os controles³⁶. Além disso, níveis elevados de síntese induzível de óxido nítrico (iNOS) estão intimamente ligados à disfunção microvascular peniana no diabetes, e a endotoxemia também tem sido associada à atividade^{do iNOS 37}. Evidências experimentais indicam que a expressão excessiva de iNOS contribui para a disfunção endotelial ao suprimir a atividade da sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS^{) 38}. Além disso, a inibição do iNOS tem sido relatada como aliviando danos relacionados à disfunção erétil diabética ao desacelerar a redução da fosforilação do eNOS, diminuir a superexpressão sustentada do iNOS e melhorar a fibrose^{microvascular 39}. Durante a estimulação sexual, o relaxamento do músculo liso e a dilatação dos vasos de resistência peniana dentro do corpo cavernoso são críticos para alcançar a^{ereção 40}. O óxido nítrico (NO), liberado das terminais nervosas ou das células endoteliais, desempenha um papel central nesse processo. O NO promove a síntese de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP), que facilita o relaxamento do músculo liso e aumenta o fluxo sanguíneo para o corpo cavernoso^41,42. A interrupção da via de sinalização NO/cGMP em qualquer estágio pode prejudicar o relaxamento dos músculos lisos e, consequentemente, comprometer a função erétil⁴³. Fatores clínicos e metabólicos também influenciam significativamente o início e a progressão da DE. A gravidade da doença está associada a anormalidades metabólicas como aumento da circunferência da cintura, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia e diabetes. O hipogonadismo de início tardio, caracterizado por níveis reduzidos de testosterona e sintomas como diminuição da libido, disfunção erétil e orgasmo prejudicado, contribui ainda mais para a carga da doença. A DE grave também pode servir como indicador de desfechos clínicos adversos em indivíduos^{afetados 44}. A testosterona desempenha um papel vital na manutenção da função erétil ao modular a atividade muscular lisa, a função endotelial e as vias da síntese de óxido nítrico 45,46,47,48,49,50,51,52. A prevalência da disfunção erétil aumenta com o avanço da idade e está fortemente associada a fatores de risco cardiovasculares como TH, obesidade e^tabagismo 46,47,48,49. Além disso, níveis reduzidos de testosterona sérica estão ligados à diminuição da libido e à deterioração erétil, enquanto a terapia de reposição de testosterona demonstrou melhorar esses sintomas. Coletivamente, esses achados ressaltam a importância da regulação hormonal na fisiopatologia e no manejo da DE.

Este estudo também demonstrou que a pesquisa sobre DE relacionada à HT está distribuída de forma desigual entre diferentes regiões, com autores e instituições influentes concentrados principalmente na Europa e Ásia. Embora avanços notáveis tenham sido feitos no diagnóstico clínico e tratamento, os mecanismos subjacentes permanecem incompletamente compreendidos e exigem investigação adicional. Várias limitações devem ser reconhecidas. Análises baseadas em citações podem subestimar estudos de alta qualidade publicados recentemente devido ao atraso nas citações. Além disso, apenas publicações em inglês da Web of Science Core Collection foram incluídas, e nenhuma análise de sensibilidade com outros bancos de dados foi realizada. A análise por RM demonstrou uma relação causal positiva entre TH e DE. Utilizando variáveis instrumentais significativas em todo o genoma e múltiplos métodos analíticos, incluindo IVW, RM–Egger, mediana ponderada e abordagens baseadas em modos, foram observados efeitos direcionais consistentes. Análises de sensibilidade, incluindo análise leave-one-out, gráficos de funil e avaliações de pleiotropia, apoiaram a robustez desses achados. Esses resultados complementam estudos observacionais e fornecem evidências genéticas que apoiam o papel da TH como fator de risco para DE. Do ponto de vista clínico, esses achados reforçam a importância de um controle eficaz da pressão arterial e do manejo abrangente do risco cardiovascular em pacientes com DE.

Várias limitações adicionais devem ser consideradas. A possível sobreposição amostral entre os conjuntos de dados de exposição e resultados não pôde ser totalmente excluída. Pleiotropia residual e confusão não podem ser totalmente descartadas, pois a triagem sistemática em todo o fenótipo não foi incorporada. Análises de filtragem e colocalização de Steiger não foram realizadas, e o uso do fenótipo binário HT limita a interpretação em comparação com características contínuas de pressão arterial. Análises de RM multivariáveis ou de mediação também não foram conduzidas, impedindo a diferenciação entre efeitos diretos e indiretos. Além disso, os achados são baseados principalmente em populações de ascendência europeia, o que pode limitar a generalizabilidade. Pesquisas futuras devem focar em expandir análises bibliométricas por meio de buscas multibanco de dados e melhorar as redes de colaboração internacional. No contexto da RM, estudos futuros devem incorporar conjuntos de dados independentes, fenótipos contínuos de pressão arterial, análise de colocalização e abordagens multivariáveis ou de mediação para validar e refinar ainda mais inferências causais. Além disso, investigações mais profundas sobre mecanismos moleculares, incluindo sinalização de óxido nítrico, vias metabólicas e regulação endócrina, ampliarão a compreensão da fisiopatologia da doença. Áreas emergentes como terapia gênica, pesquisa com células-tronco e novas intervenções farmacológicas também representam direções promissoras para futuras explorações. No geral, este estudo oferece uma visão abrangente da pesquisa relacionada à DE relacionada à DE e oferece uma estrutura para integrar abordagens epidemiológicas bibliométricas e genéticas para avançar no campo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
CiteSpace	Universidade Drexel, EUA	R6.1.3	RRID:SCR_025121
CMplot	Yin L, et al. rMVP: uma ferramenta eficiente em memória, aprimorada em visualização e acelerada paralelamente para estudo de associação genômica. Genom Proteom Bioinform. 2021; 19(4):619-28.	4.5.1	NA
Conjunto de dados FinnGen	Consórcio FinnGen	Release 5	RRID:SCR_022254
gwasglue	MRCIEU, Universidade de Bristol	0.0.0.9000	NA
Plataforma IEU OpenGWAS	MRCIEU, Universidade de Bristol	NA	NA
LDlink (LDtrait)	Instituto Nacional do Câncer, NIH, EUA	NA	RRID:SCR_011403
Microsoft Excel	Microsoft Corporation, EUA	2021	RRID:SCR_016137
MR-PRESSO	Verbanck et al.	1	NA
Software R	Fundação R para Computação Estatística, Áustria	4.4.0	RRID:SCR_001905
TwoSampleMR	MRCIEU, Universidade de Bristol	0.6.3	RRID:SCR_019010
VariantAnotação	Biocondutor	1.50.0	RRID:SCR_000074
VOSviewer	Universidade de Leiden, Holanda	1.6.18	RRID:SCR_023516
Coleção Núcleo Web of Science	Clarivate Analytics, EUA	Acessado em 20 de dezembro de 2025	RRID:SCR_005051