5.4: Reação de Grignard

1. Formação de Reagentes Grignard

1. Seque um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética.
2. Adicione magnésio (Mg, 1,1 equiv.) ao frasco fundo redondo.
3. Adicione uma pequena quantidade de iodo (I₂, alguns cristais). A adição de iodo é para ajudar a remover qualquer MgO na superfície do Mg. Remover MgO permite que Mg e o halido aryl/alkyl entrem em contato e reajam. A sônica ou adição de iodeto de metila ou 1,2-dibromoetano também pode ajudar na iniciação.
4. Esfrie a mistura de reação a 0 °C com um banho de água gelada
5. Adicione lentamente uma solução THF (1 M) de brometo de alil (1 equiv.) ao frasco fundo redondo com magnésio.
6. Depois de adicionar a solução de brometo aliado, mexa a mistura de reação por 3 horas à temperatura ambiente.

2. Adição nucleofílica

1. Em um frasco de fundo redondo separado, adicione trans-cinnamaldeído (0,85 equiv.) e THF (0,5 M em relação ao trans-cinnamaldeído) e esfrie a 0 °C.
2. Adicione lentamente a solução THF do reagente Grignard (brometo de magnésio aliado) à solução trans-cinnamaldeído.
3. Após a adição, aqueça a mistura de reação à temperatura ambiente removendo o banho de água gelada e mexa por 4h.
   1. Monitore o progresso da reação via TLC procurando o desaparecimento de trans-cinnamaldeído.
4. Após a conclusão da reação, esfrie a mistura a 0 °C com um banho de água gelada.
5. Sacia lentamente a reação com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (NH₄Cl).
6. Transfira a mistura em um funil separador e extraia a camada aquosa com acetato etílico 3x.
7. Misture as camadas orgânicas e lave com água e salmoura (uma solução aquosa saturada de NaCl).
8. Seque a camada orgânica com MgSO₄anidro, filtro e evapore o solvente através da evaporação rotatória.
9. Purifique o resíduo bruto através da cromatografia da coluna flash.

A reação de Grignard é uma ferramenta útil para a formação de ligações carbono-carbono em síntese orgânica.

Essa reação foi descoberta há mais de um século por um químico francês chamado Victor Grignard, pelo qual foi recompensado com o Prêmio Nobel em 1912.

A reação de Grignard consiste em duas etapas. O primeiro passo é a reação de um organohalide com magnésio metálico, geralmente presente na forma de aparas. Isso leva à formação in situ de um haleto de organomagnésio, também conhecido como reagente de Grignard.

A segunda etapa é a reação entre este reagente e um composto contendo carbonila como aldeído, cetona ou éster, e dependendo do composto usado, um álcool secundário ou terciário, composto de porções orgânicas do reagente e do composto contendo carbonila, é produzido.

Neste vídeo, mostraremos um protocolo passo a passo para preparar o brometo de alilmagnésio, um reagente de Grignard frequentemente usado em laboratórios de química. Isso será seguido pelo procedimento para reagir este reagente com trans-cinamaldeído para obter um álcool secundário. Por fim, veremos algumas aplicações dessa reação.

Antes da adição dos reagentes, seque em chamas um frasco de 50 mL e uma barra de agitação para remover todos os vestígios de água e, em seguida, resfrie até a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é crítico, pois os reagentes de Grignard são muito sensíveis à umidade.

Em seguida, adicione aparas de magnésio secas no forno e alguns cristais de iodo, o que facilitará o início da reação, removendo qualquer revestimento de óxido de magnésio do metal. Em seguida, adicione 24 mL de THF anidro.

Colocar o balão num banho de água gelada para atenuar o calor produzido e, agitando, adicionar lentamente o brometo de alilo através de uma seringa. Em seguida, retirar o balão do banho de água gelada e deixar que a mistura de reacção atinja a temperatura ambiente. Para garantir a conclusão da reação, use cromatografia gasosa para monitorar o consumo de brometo de alila.

Quando a reação de Grignard estiver pronta para uso, prepare-se para a próxima etapa da reação. Adicione a um frasco de 200 mL seco na chama e agite o trans-cinamaldeído e 30 mL de THF anidro e mexa sob uma atmosfera de nitrogênio. Isso é importante, pois na presença de umidade o reagente de Grignard será destruído e não reagirá com o composto contendo carbonila.

Agitar a solução de trans-cinamaldeído a 0 graus e introduzir uma agulha de ponta dupla no espaço livre, com a outra extremidade inserida no espaço livre do frasco que contém o reagente de Grignard. Remova o balão cheio de nitrogênio do cinamaldeído e adicione uma linha de nitrogênio ao frasco de Grignard.

Aplique pressão positiva com a linha de nitrogênio para transferir o reagente de Grignard para o cinamaldeído. Após a conclusão da adição, substitua a agulha de ponta dupla por um acessório de balão, remova o banho frio e mexa em temperatura ambiente. Para determinar se a reação está completa, use cromatografia em camada fina para monitorar o consumo de trans-cinamaldeído.

Uma vez determinado que a reação está completa, resfrie a mistura a 0 graus e, enquanto agita, adicione cuidadosamente 30 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 50 mL de acetato de etila. Separe as camadas usando um funil de separação e extraia a camada aquosa com três porções de 50 mL de acetato de etila. Combine os extratos orgânicos no funil de separação e lave com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

Remova vestígios de água das camadas orgânicas combinadas adicionando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnésio, filtre o sólido e enxágue com acetato de etila adicional. Concentrar a mistura sob pressão reduzida e purificar a matéria bruta por cromatografia em coluna flash.

Para verificar a estrutura do produto, dissolver 2 mg do material seco em 0,5 mL de solvente deuterado e analisar por RMN de prótons.

Agora que vimos um exemplo de procedimento laboratorial, vamos ver algumas aplicações úteis da reação de Grignard.

O forboxazol A é um produto natural que demonstrou apresentar potentes propriedades antibacterianas, antifúngicas e antiproliferativas, estimulando esforços no desenvolvimento de procedimentos sintéticos para sua fabricação. A reação de Grignard é usada em uma etapa fundamental dessa síntese, na qual um brometo de oxazolil-metilmagnésio ataca uma carbonila lactona para formar um intermediário hemicetal. Embora a reação de Grignard seja amplamente aplicada, as reações colaterais podem ocorrer dependendo da natureza do substrato e devem ser levadas em consideração ao projetar uma nova síntese.

Por exemplo, se o substrato for uma carbonila impedida, o reagente de Grignard pode reagir como uma base, desprotonando o substrato e produzindo um enolato. Após o trabalho, o material de partida é recuperado. Alternativamente, uma reação de eliminação de beta-hidreto pode ocorrer, levando à redução da carbonila a álcool.

Para suprimir essas reações colaterais, sais de lantanídeos, como cloreto de cério (III), são adicionados à reação, onde os sais se coordenam com o oxigênio carbonílico, aumentando a eletrofilicidade da carbonila. Isso, por sua vez, permite que o reagente de Grignard seja adicionado à carbonila para fornecer o produto desejado e diminui a taxa de produtos indesejados.

Por exemplo, na reação entre cloreto de ciclopentilmagnésio e ciclohexenona, o produto de eliminação de beta-hidreto domina, se nenhum cloreto de cério três for adicionado. No entanto, quando a mesma reação é realizada na presença do sal de cério, o produto de adição desejado é obtido em alto rendimento.

Você acabou de assistir a introdução de JoVE à reação de Grignard. Agora você deve entender os princípios da reação de Grignard, como realizar um experimento e algumas de suas aplicações. Obrigado por assistir!