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Organic Chemistry II

Agentes redutores

Reducing Agents

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JoVE Science Education Organic Chemistry II

Reducing Agents

5.2: Nucleophilic Substitution

5.4: Grignard Reaction

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10:19 min

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April 30, 2023

Overview

Fonte: Vy M. Dong e Daniel Kim, Departamento de Química da Universidade da Califórnia, Irvine, CA

Controlar a reatividade e a seletividade durante a síntese de uma molécula é um critério muito importante para os químicos. Isso levou ao desenvolvimento de muitos reagentes que permitem aos químicos escolher reagentes adequados para uma determinada tarefa. Muitas vezes, é preciso alcançar um equilíbrio entre reatividade e seletividade. Este experimento usará espectroscopia ir para monitorar a reação e entender a reatividade dos compostos carbonila, bem como a reatividade de reagentes redutores de hidreto.

Principles

Antes de entender os reagentes do doadora de hidreto, a reatividade dos compostos carbonila precisa ser compreendida. Compostos carbonyl têm uma pequena carga positiva no carbono-carbonyl dando-lhe um caráter eletrofílico. Assim, compostos carbonilas que têm uma carga positiva são mais reativos a diferentes nucleófilos, como um doador de hidreto. Cloretos de cântico têm um bom grupo de saída (Cl^–) tornando-o também muito eletrofílico. Ésteres e amidos são mais estáveis por causa da forte estrutura de ressonância do segundo heteroatoma no carbonyl.

A maioria das reduções de compostos carbonila são feitas com reagentes que transferem um hidreto de boro ou alumínio. Dois reagentes comuns deste tipo são boroidido de sódio e hidreto de alumínio de lítio. O boroidido de sódio é um reagente de doador menos reativo, mas é eficiente para reduzir aldeídos e cetonas aos álcoois. No entanto, o hidrúrrio de alumínio de lítio é muito mais reativo e pode reduzir cetonas e aldeídos a álcoheiros, mas também reduzir ésteres, amidos e ácidos carboxílicos.

Para demonstrar o grau variado de reatividade, uma reação com dois grupos funcionais de carbonila será submetida a dois conjuntos de condições com reagentes redutos de doação de hidreto.

Procedure

1. Propriedades de medição de acetoacetato de etila

Faça um IR do material inicial (acetoacetato etílico).
Tome um TLC usando acetato de etila de 40% em 60% de hexanos.

2. Redução de Acetoacetato de Etila com Borodroida de Sódio

Adicione 1 mmol de acetoacetato de etila a um frasco de fundo redondo.
Adicione 5 mL de etanol e redemoinho para misturar completamente.
Abaixe o béquer em um banho de água gelada.
Pesar 1 mmol de boroidido de sódio e lentamente adicionar à solução agitada de acetoacetato etílico.
1. Adicione pequenas porções. A reação é exotermímica e bolhas vigorosamente.
Imediatamente depois, monitore a reação do TLC a cada poucos minutos até que a reação esteja completa.
Uma vez concluído, adicione 10 mL de água à mistura de reação.
Transfira para um funil separador e extrato com acetato de etila (2x 30 mL).
Seque com água DI (1x 30 mL) e com salmoura (1x 30 mL).
Seque sobre sulfato de sódio e filtre em um frasco de fundo redondo.
Evaporar o solvente em um evaporador rotativo.
Tome um TLC e IR do produto de redução.

3. Redução de Acetoacetato de Etila com Hidreto de Alumínio de Lítio

Adicione 1 mmol de hidreto de alumínio de lítio em um frasco de fundo redondo seco e tampe-o com um septo.
Purgue o frasco com gás nitrogênio usando uma linha de entrada de nitrogênio. Certifique-se de ter uma válvula de saída.
Adicione 10 mL de THF seco.
Coloque o frasco de fundo redondo em um banho de gelo.
Faça uma solução de 1 mmol de acetoacetato de etila em 3 mL de THF seco e adicione lentamente dropwise no frasco de reação.
A reação irá bolha vigorosamente até que todo o reagente seja adicionado.
Imediatamente depois, monitore a reação do TLC a cada poucos minutos até que a reação esteja completa.
Uma vez concluído, adicione 1 M HCl dropwise. A reação irá borbulhar vigorosamente até que todo o LiAlH₄ seja consumido.
Uma vez consumido (não mais borbulhante), o septo pode ser removido e diluído com acetato etílico (40 mL) e 1 M HCl (20 mL).
Transfira para um funil separador.
Extrato com acetato etílico (3x 50 mL).
Seque com salmoura (1x 50 mL).
Seque sobre sulfato de sódio e filtre em um frasco de fundo redondo.
Evaporar o solvente em um evaporador rotativo.
Tome um TLC e IR do produto de redução.

A redução de carbonyls é uma tarefa comum na química orgânica. Os químicos usam diferentes agentes redutos para controlar cuidadosamente o resultado do procedimento.

Carbonyls são grupos funcionais com um átomo de carbono duplamente ligado a um oxigênio. Grupos de carbonyl aparecem em muitos tipos de compostos. Quando os carbonyls são reduzidos, o produto dependerá, em parte, da composição química exata do composto. Além disso, um reagente em particular pode ter diferentes produtos de redução. Usando diferentes agentes redutos, os químicos podem controlar esses produtos, ou se a reação ocorre.

Este vídeo ilustrará a reação de um composto carbonyl com dois agentes redutos diferentes, e os diferentes produtos que resultam.

O carbono é menos eletronegativo que o oxigênio, então quando eles compartilham uma ligação, como em um carbonil, o carbono terá uma carga parcial positiva, tornando-o eletrofílico. Isso, por sua vez, torna-o suscetível a ataques nucleofílicos, como a transferência de hidreto que inicia a maioria das reduções de carbonila. O aumento dessa carga positiva aumenta a eletrofilicidade, aumentando a reatividade do carbono. Diminuir a carga tornará o carbono menos reativo

Halidos acilicos têm outro átomo fortemente eletronegativo, como o cloro, ligado ao carbono, aumentando a carga positiva sobre o carbono. Portanto, este grupo é mais reativo do que cetonas ou aldeídos. Por outro lado, ésteres, amidos e ácidos carboxílicos têm estruturas de ressonância que espalham carga negativa adicional em seus carbonos, tornando-os menos positivos. Portanto, esses compostos são menos reativos que cetonas e aldeídos.

Diferentes doadores de hidreto também têm diferentes reatividades, afetando quais compostos carbonila eles são capazes de reduzir. O hidreto de alumínio de lítio é altamente reativo, e é capaz de reduzir a maioria dos compostos de carbonila. Enquanto isso, o boroidido de sódio tem uma reatividade relativamente baixa. Pode reduzir halidos de acil, aldeídos e cetonas, mas é incapaz de reduzir os ésteres menos reativos, amidos ou ácidos carboxílicos. A reatividade do hidreto tri-tert-butoxyaluminum de lítio é intermediária, e também produzirá diferentes produtos de redução

Os químicos utilizam esses princípios de reatividade para controlar quais produtos resultam de uma reação de redução. Por exemplo, o acetoacetato etílico tem 2 grupos de carbonil únicos: uma cetona e um éster. Se for reduzido com boroidridido de sódio, apenas a cetona será afetada, produzindo etil 3-hidroxibutaara. No entanto, se for reduzido com hidreto de alumínio de lítio, ambos os carbonilas serão afetados, produzindo 1,3-butanediol.

Para demonstrar esses princípios de redução de carbonil, realizaremos ambas as reações de redução com acetoacetato etílico. Também investigaremos os produtos com cromatografia de camada fina e espectroscopia infravermelha, para examinar cuidadosamente o destino de cada carbonyl.

A primeira reação usará o boroidido de sódio menos reativo. Para começar, configure um frasco de fundo redondo sobre uma placa de agitação Adicione uma barra de agitação e 0,127 mL de acetoacetato de etila a este frasco. Em seguida, adicione 5 mL de etanol e comece a mexer.

Em seguida, pese 74 mg de boroidido de sódio. Em pequenas porções, adicione-o ao frasco. A reação de redução ficará branca e bolha. Depois de adicionar todo o boroidride, monitore a reação a cada poucos minutos com cromatografia de camada fina, usando acetato de etila de 40% e 60% de hexano como fase móvel. O produto esperado terá um valor de retenção ligeiramente menor do que o acetoacetato de etila inicial.

Uma vez que a reação tenha terminado, adicione 10 mL de água à mistura para saciar a reação. Extrair o produto da água duas vezes com 30 mL de acetato de etila em um funil separador. Para obter mais informações sobre este procedimento, consulte nosso vídeo sobre extração

Em um funil separador, misture 30 mL de salmoura com a solução. Misture a solução, permitindo que ela se separe em duas camadas e colete a fase orgânica. Para isso, adicione sulfato de sódio em pó, que absorverá qualquer água restante, até que ele não se agache mais.

Filtre a solução em um frasco de fundo redondo e, em seguida, evaporar o solvente com um evaporador rotativo, ou rotovap.

Em seguida, use TLC para verificar a pureza do produto. Em seguida, analise o produto com espectroscopia infravermelha. Veja nosso vídeo no IR para mais detalhes. Use um procedimento semelhante para analisar o acetoacetato de etila inicial para referência.

Em seguida, vamos ver a reação usando o hidreto de alumínio de lítio mais reativo. Configure um frasco de fundo redondo com uma barra de agitação, septo e linhas de entrada e saída de nitrogênio. Adicione 76 mg de hidreto de alumínio de lítio ao frasco e recapitula rapidamente com o septo e purgue o frasco com o nitrogênio por alguns minutos. Após a purga, injete 10 mL de tetrahidrofurano seco e baixe o frasco em um banho de gelo

Quando as outras preparações estiverem concluídas, faça uma solução de 0,127 mL de acetoacetato etílico e 3 mL de THF seco. Injete esta solução dropwise no frasco. A reação vai borbulhar vigorosamente. Como antes, monitore a reação com TLC. O produto esperado-1,3, butanediol- também terá um valor de retenção menor do que o acetoacetato etílico original.

Quando a reação estiver completa, adicione 1 M de ácido clorídrico em gota, até que todo o hidreto de alumínio de lítio seja consumido e a solução pare de borbulhar. Retire o septo, depois adicione 40 mL de acetato de etila e 20 mL de ácido clorídrico de 1 M.

Agora, purifique o produto usando os mesmos passos de antes. Extrair o produto três vezes com 50 mL de acetato etílico. Seque a solução de acetato etílico com 30 mL de soro fisiológico e sulfato de sódio, filtro e evaporar o solvente com um rotovap.

Agora que temos um produto, podemos analisá-lo com TLC e IR como antes.

Primeiro, vamos dar uma olhada nos resultados do TLC. O acetoacetato etílico é altamente não polar, e viajará perto da frente do solvente em uma placa TLC. Seu produto com boroidridido de sódio, etílico 3-hidroxibutatrato, é um pouco mais polar, e não viajará tão longe. Enquanto isso, o produto com hidreto de alumínio de lítio, 1,3-butanediol, é ainda mais polar, fazendo com que ele viaje menos até a placa

Agora, vamos examinar os resultados do IR. O acetoacetato etílico tem dois picos que correspondem ao alongamento da ligação carbonil. Uma, cerca de 1.650 números de ondas, é a cetona e a outra, em torno de 1.730, é o éster. O espectro do primeiro produto é semelhante, porém tem apenas um pico de carbonyl e ganhou um amplo pico de álcool O-H esticando em cerca de 3.200 números de ondas. O segundo produto mostra uma perda de ambos os picos de carbonila, ilustrando a maior reatividade do hidreto de alumínio de lítio

O controle da seletividade e da reatividade são importantes e devem ser equilibrados em muitas reações orgânicas. Vamos ver algumas maneiras em que isso é feito.

Além de reduzir seletivamente grupos funcionais, a redução de agentes pode reagir estereosticamente, levando a produtos com diferentes estruturas tridimensionais. Por exemplo, a redução de 4-tert-butyl-cyclohexanoneto 4-tert-butyl-cyclohexanol produz dois estereosomers diferentes, dependendo de qual direção o hidreto ataca o carbonila. O hidreto de alumínio de lítio ataca do lado axial, produzindo o produto trans. Outro agente redutor, L-selectride, ataca do lado equatorial, produzindo o produto cis.

Por fim, podemos modificar seletivamente outros tipos de moléculas, como proteínas. Por exemplo, maleimides formam especificamente laços com grupos de tiol, mas não com outros nucleófilos. Em uma proteína, os únicos grupos de tiol presentes estão na cisteína aminoácido, então os maleimídeos só formarão ligações com as partes da molécula. Bioquímicos podem usar esses compostos com corantes ligados para iluminar regiões específicas de uma proteína

Você acabou de assistir a introdução do JoVE à quimoseeletividade nas reações de redução. Agora você deve entender como diferentes agentes redutos podem produzir diferentes produtos ao reagir com carbonyls. Obrigado por assistir!

Results

Figura 1. Resultados de IR representativo para etil 3-hidroxibutirato.

Applications and Summary

As tendências de reatividade carbonila e capacidade de doadores de hidreto foram revisadas e demonstradas. A reatividade visual dos dois reagentes comumente usados é aparente e pode ser apreciada.

A compreensão da reatividade de reagentes e grupos funcionais é de grande importância no desenvolvimento de novos métodos de redução ou qualquer outro tipo de reação. Controlar a seletividade e a reatividade de qualquer reação é um fator importante a ser considerado ao decidir sobre os reagentes utilizados para uma etapa química. Isso leva os químicos a desenvolver novos reagentes e novos métodos.

A revisão das tendências periódicas ainda é importante na química orgânica. Por exemplo, ao adicionar metal de potássio à água, há uma explosão mais violenta do que quando o metal de sódio é adicionado à água. Por essa razão, poderíamos estender essa analogia à comparação e raciocínio ao porquê o LiAlH₄ é mais reativo que o NaBH₄.

Em todo o espectro de nucleófilos e eletrofilmes, a reatividade importa. Um nucleófilo fraco não reagirá com um eletrófilo fraco; mas um eletrofilo mais reativo pode reagir com o mesmo nucleófilo fraco. Tudo depende de sua reatividade e das condições.

Transcript

The reduction of carbonyls is a common task in organic chemistry. Chemists use different reducing agents to carefully control the outcome of the procedure.

Carbonyls are functional groups with a carbon atom double-bonded to an oxygen. Carbonyl groups appear in many types of compounds. When carbonyls are reduced, the product will depend in part on the exact chemical composition of the compound. Additionally, a particular reactant may have different reduction products. By using different reducing agents, chemists can control these products, or whether the reaction takes place at all.

This video will illustrate the reaction of a carbonyl compound with two different reducing agents, and the different products that result.

Carbon is less electronegative than oxygen, so when they share a bond, as in a carbonyl, the carbon will have a partial positive charge, making it electrophilic. This in turn makes it susceptible to nucleophilic attack, like the hydride transfer that starts most carbonyl reductions. Increasing this positive charge increases the electrophilicity, increasing the reactivity of the carbon. Decreasing the charge will make the carbon less reactive

Acyl halides have another strongly electronegative atom, such as chlorine, bound to the carbon, increasing the positive charge on the carbon. Therefore, this group is more reactive than ketones or aldehydes. On the other hand, esters, amides, and carboxylic acids all have resonance structures that spread additional negative charge onto their carbons, making them less positive. Therefore, these compounds are less reactive than ketones and aldehydes.

Different hydride donors have different reactivities as well, affecting which carbonyl compounds they are able to reduce. Lithium aluminum hydride is highly reactive, and is able to reduce most carbonyl compounds. Meanwhile, sodium borohydride has a relatively low reactivity. It can reduce acyl halides, aldehydes, and ketones, but is unable to reduce the less reactive esters, amides, or carboxylic acids. Lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride’s reactivity is intermediate, and will also produce different reduction products

Chemists use these principles of reactivity to control which products result from a reduction reaction. For example, ethyl acetoacetate has 2 unique carbonyl groups: a ketone and an ester. If it is reduced with sodium borohydride, only the ketone will be affected, producing ethyl 3-hydroxybutarate. However, if it is reduced with lithium aluminum hydride, both carbonyls will be affected, producing 1,3-butanediol.

To demonstrate these principles of carbonyl reduction, we will carry out both reduction reactions with ethyl acetoacetate. We will also investigate the products with thin-layer chromatography and infrared spectroscopy, to carefully examine the fate of each carbonyl.

The first reaction will use the less reactive sodium borohydride. To begin, set up a round-bottom flask over a stirplate Add a stirbar and 0.127 mL of ethyl acetoacetate to this flask. Then, add 5 mL of ethanol and begin stirring.

Next, weigh out 74 mg of sodium borohydride. In small portions, add it to the flask. The reduction reaction will turn white and bubble. After adding all the borohydride, monitor the reaction every few minutes with thin layer chromatography, using 40% ethyl acetate and 60% hexane as the mobile phase. The expected product will have a slightly lower retention value than the starting ethyl acetoacetate.

Once the reaction has finished, add 10 mL of water to the mixture to quench the reaction. Extract the product from the water twice with 30 mL of ethyl acetate in a separatory funnel. For more information about this procedure, see our video on extraction

In a separatory funnel, mix 30 mL brine with the solution. Mix the solution, allowing it to separate into two layers, and collect the organic phase. To this, add sodium sulfate powder, which will absorb any remaining water, until it no longer clumps.

Filter the solution into a round-bottomed flask, then evaporate the solvent with a rotary evaporator, or rotovap.

Next, use TLC to check the purity of the product. Then, analyze the product with infrared spectroscopy. See our video on IR for more details. Use a similar procedure to analyze the starting ethyl acetoacetate for reference.

Next, let’s see the reaction using the more reactive lithium aluminum hydride. Set up a round-bottom flask with a stirbar, septum, and nitrogen inlet and outlet lines. Add 76 mg of lithium aluminum hydride to the flask and quickly recap with the septum and purge the flask with the nitrogen for a few minutes. After purging, inject 10 mL of dry tetrahydrofuran and lower the flask into an ice bath

When the other preparations are complete, make a solution of 0.127 mL of ethyl acetoacetate and 3 mL of dry THF. Inject this solution dropwise into the flask. The reaction will bubble vigorously. As before, monitor the reaction with TLC. The expected product-1,3, butanediol-will also have a lower retention value than the original ethyl acetoacetate.

When the reaction is complete, add 1 M hydrochloric acid dropwise, until all the lithium aluminum hydride is consumed and the solution stops bubbling. Remove the septum, then add 40 mL of ethyl acetate and 20 mL of 1 M hydrochloric acid.

Now, purify the product using the same steps as before. Extract the product three times with 50 mL of ethyl acetate. Dry the ethyl acetate solution with 30 mL of saline and sodium sulfate, filter, and evaporate the solvent with a rotovap.

Now that we have a product, we can analyze it with TLC and IR as before.

First, let’s take a look at the TLC results. Ethyl acetoacetate is highly non-polar, and will travel close to the solvent front on a TLC plate. Its product with sodium borohydride, ethyl 3-hydroxybutarate, is slightly more polar, and won’t travel as far. Meanwhile, the product with lithium aluminum hydride, 1,3-butanediol, is even more polar, causing it to travel the least up the plate

Now, let’s examine the IR results. Ethyl acetoacetate has two peaks that correspond to the stretching of the carbonyl bond. One, around 1,650 wavenumbers, is the ketone and the other, around 1,730, is the ester. The spectrum of the first product is similar, however it has only one carbonyl peak and has gained a broad alcohol O-H stretching peak at around 3,200 wavenumbers. The second product shows a loss of both carbonyl peaks, illustrating the higher reactivity of the lithium aluminum hydride

The control of selectivity and reactivity are important and must be balanced in many organic reactions. Let’s look a few ways in which this is done.

In addition to selectively reducing functional groups, reducing agents may react stereospecifically, leading to products with different three-dimensional structures. For example, the reduction of 4-tert-butyl-cyclohexanoneto 4-tert-butyl-cyclohexanol produces two different stereoisomers, depending on which direction the hydride attacks the carbonyl from. Lithium aluminum hydride attacks from the axial side, producing the trans product. Another reducing agent, L-selectride, attacks from the equatorial side, producing the cis product.

Lastly, we can selectively modify other types of molecules, such as proteins. For instance, maleimides specifically form bonds with thiol groups, but not other nucleophiles. In a protein, the only thiol groups present are in the amino acid cysteine, so maleimides will only form bonds with those parts of the molecule. Biochemists can use these compounds with dyes attached to illuminate specific regions of a protein

You’ve just watched JoVE’s introduction to chemoselectivity in reduction reactions. You should now understand how different reducing agents can produce different products when reacting with carbonyls. Thanks for watching!

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