Estudos de Autoadministração

Estudos de autoadministração de drogas em roedores modelam o comportamento humano de busca de recompensa e vício. O comportamento compulsivo de tomar drogas é uma grande preocupação da sociedade e, portanto, os cientistas estão tentando decodificar a neurobiologia subjacente à dependência e dependência de drogas. As respostas dos roedores às drogas viciantes são semelhantes aos humanos, e demonstram muitas das marcas do comportamento viciante, como a retirada e o aumento da autoadministração.

Este vídeo cobrirá alguns dos conceitos subjacentes a estudos de autoadministração, revisará um protocolo experimental básico e analisará alguns experimentos que estão sendo conduzidos em laboratórios de vícios hoje.

Vamos começar por discutir o que se sabe atualmente sobre o vício, e como a autoadministração em roedores pode ser usada para estudar esse fenômeno comportamental.

O comportamento de tomar drogas é frequentemente iniciado e continuado por causa dos sentimentos induzidos por substâncias de prazer mediados por vias de recompensa cerebral. O principal caminho de recompensa é dopaminérgico, e vai da área tegmental ventral até o núcleo accumbens. Além disso, a amígdala, o córtex pré-frontal e o hipocampo também são ativados em resposta a uma recompensa. Sugere-se que estejam envolvidos em processamento emocional relacionado a drogas, planejamento e memória.

O reforço comportamental induzido por esses sentimentos gratificantes muitas vezes leva ao vício, demonstrado pelo aumento da autoadministração. Roedores podem ser treinados para auto-administrar usando a câmara operante, onde uma prensa de alavanca pode ser recompensada com uma infusão de drogas. Os animais geralmente aprendem a associar o comportamento com a recompensa, e esse aprendizado pode ser usado para testar o potencial de vício de compostos.

Agora que você aprendeu sobre vício, vamos olhar para um protocolo geral de autoadministração.

Como mencionado anteriormente, os estudos de autoadministração de drogas são realizados em uma caixa de condicionamento operante. Para limitar os estímulos externos, a caixa está alojada dentro de uma câmara atenuante de som. Vários componentes, como luzes de sinalização, alto-falantes e uma luz caseira, podem ser usados como parte da configuração experimental. Normalmente, duas alavancas estão disponíveis na caixa, uma "ativa" que aciona a entrega de recompensas e a outra "inativa" que não fornece resposta.

Determinar a rota da administração de drogas é um primeiro passo crítico. A administração intravenosa é o método mais comum porque esta rota proporciona absorção rápida e indução imediata de recompensa. Também imita a maneira mais comum de administrar drogas entorpecentes em humanos. Outra rota comumente usada é a intracraniana, que também leva a efeitos rápidos de drogas e pode ser usada para atingir regiões cerebrais específicas. A inserção do cateter de drogas para ambas as rotas acima mencionadas deve ser realizada de tal forma que o animal ainda possa se mover livremente. Para drogas como o álcool, também foram empregados métodos orais de administração.

Estudos de autoadministração normalmente envolvem um paradigma de aquisição. Um exemplo desse paradigma pode envolver a privação de alimentos por 20-24 horas, seguido de sessões de treinamento. Durante essas sessões, o animal é colocado na caixa, onde recebe pelotas de alimentos em resposta à pressão da alavanca "ativa". Esta ação pode ser acompanhada pela ativação de uma luz de sinalização, que sinaliza um período de tempo onde nenhum alimento é entregue, independentemente da pressão da alavanca ativa. Os alimentos são normalmente entregues em um cronograma de proporção fixa ou "FR1", o que significa simplesmente que uma prensa de alavanca resulta na entrega de recompensas. Durante a fase de aquisição, o número de prensas de alavanca ativa deve aumentar a cada sessão antes de estabilizar, e o treinamento é considerado completo uma vez que esse equilíbrio é alcançado.

Para a autoadministração de drogas, cirurgias são frequentemente realizadas que normalmente permitem a infusão intravenosa de uma droga como a cocaína. Uma vez recuperado o animal e autorizado a aclimatar ao ambiente de teste, as respostas totais de alavanca ativa e inativa são registradas durante uma sessão de teste, na qual uma infusão de 3 segundos de cocaína é entregue após uma prensa de alavanca ativa. Um período de intervalo semelhante ao descrito na sessão de aquisição de alimentos é empregado aqui para evitar a sobredosagem de animais. Assim como antes, o treinamento é considerado completo quando prensas de alavanca ativa para infusões são vistas ao planalto.

Agora que revisamos um protocolo geral de autoadministração, vamos olhar para alguns protocolos modificados usados para modelar propriedades mais complexas do vício.

Por exemplo, em vez de testar em um cronograma FR1, os cientistas testam animais em um cronograma de proporção progressiva. Isso requer um número crescente de pressione a alavanca para reforço, o que significa que primeiro a recompensa é entregue após uma prensa de alavanca ativa, mas na segunda vez, a recompensa é entregue após duas prensas de alavanca. A terceira vez requer quatro prensas de alavanca, e assim por diante, até que o animal atinja um ponto de ruptura, que é definido como o número de prensas de alavanca ativa em que o animal desiste e cessa a autoadministração. O ponto de ruptura é conhecido por se correlacionar com a força de reforço de uma droga.

Outro protocolo modificado envolve cronogramas de segunda ordem, que se baseiam em cronogramas de proporções fixas ou progressivas. Esses paradigmas experimentais incluem o emparelhamento de um segundo conjunto de pistas, como luz, som ou ambos com entrega de drogas, e, em seguida, estudar a resposta do animal após a apresentação da deixa. Esse tipo de cronograma pode modelar como as pistas ambientais afetam o comportamento de busca de drogas.

Por fim, os cientistas usam cronogramas de extinção e reintegração para modelar comportamentos de recaída. Aqui, a etapa de aquisição é realizada usando a droga como recompensa. Isso é seguido pelo treinamento de extinção, onde todas as variáveis permanecem as mesmas, mas a entrega de medicamentos é interrompida após a pressão da alavanca ativa. Isso eventualmente leva à "extinção" do comportamento treinado de pressão de alavanca. A recaída pode então ser estudada após a administração de uma dose "priming" do composto viciante, seguida de exame de respostas de alavanca ativa durante a sessão de reintegração.

Depois de analisar como os estudos de autoadministração são realizados, vamos ver como eles estão sendo aplicados no campo hoje.

Os cientistas estudam vários comportamentos que ocorrem com o aumento da autoadministração de drogas. Aqui, os cientistas examinam a vocalização, que é um indicador de resposta emocional durante a autoadministração da cocaína. Usando microfones ultrassônicos especiais, os pesquisadores demonstraram correlação entre vocalização e administração de cocaína.

O comportamento de consumo de drogas é frequentemente associado a pistas ambientais armazenadas na memória de um animal. Aqui, os pesquisadores utilizam o teste de preferência do local condicionado combinado com a autoadministração da cocaína para testar a memória associada ao consumo de drogas. Os animais foram condicionados pela realização de autoadministração de cocaína em um ambiente e autoadministração salina em outro. Os testes envolveram animais explorando livremente as duas câmaras, seguidos pela avaliação da preferência ambiental.

Finalmente, os cientistas estão interessados em identificar fatores que afetam a recaída. Neste estudo, os pesquisadores examinaram o efeito da restrição alimentar na recaída da heroína. Durante 14 dias após a aquisição com heroína, um grupo de ratos teve acesso gratuito à comida, enquanto outro grupo foi alimentado com uma dieta restrita a alimentos. Então, os animais foram testados para a busca de heroína. Os resultados deste experimento demonstram que ratos restritos a alimentos mostraram maior comportamento em busca de heroína.

Você acabou de ver o vídeo do JoVE sobre estudos de autoadministração de drogas. Essa técnica permite que os pesquisadores estudem comportamento e neurobiologia associados à busca de recompensas em humanos, e os cientistas podem adaptar esse protocolo de inúmeras maneiras para entender diferentes facetas do vício. Como sempre, obrigado por assistir!