Uma introdução à modelagem de transtornos comportamentais e estresse

Condições comportamentais como ansiedade, depressão, esquizofrenia e até estresse, afetam negativamente nossa qualidade de vida e, portanto, os neurocientistas estão ativamente tentando desenvolver novas terapias para aliviá-las.

Para isso, muitos pesquisadores empregam modelos de roedores. Apesar de nossas diferenças de tamanho, humanos e roedores são realmente notavelmente parecidos: nós dois somos mamíferos, temos neuro anatomia semelhante, demonstramos hormônios com funções semelhantes, e podemos exibir as mesmas respostas a certos estímulos. Assim, os roedores são excelentes organismos modelo para estudar mudanças no comportamento humano.

Este vídeo introduz brevemente os critérios utilizados para avaliar modelos de roedores de distúrbios comportamentais humanos. Em seguida, exploraremos algumas questões importantes feitas por cientistas comportamentais, que serão seguidas por uma discussão sobre os vários testes comportamentais que estão sendo empregados no campo.

Vamos começar discutindo brevemente alguns critérios usados pelos cientistas para avaliar modelos de roedores de distúrbios comportamentais.

Os pesquisadores podem usar técnicas cirúrgicas, farmacológicas, genéticas ou ambientais para gerar modelos de roedores. A validade de um modelo pode então ser testada usando três critérios "clássicos".

O primeiro critério é a validade facial. Como o nome sugere, esse critério avalia a homologia sintomática entre o modelo de roedor e a condição humana. O segundo critério é a validade da construção. Isso avalia se o modelo de roedor e a condição humana surgem da mesma etiologia ou causa. O critério final é a validade preditiva, que avalia a semelhança entre a resposta de um modelo de roedor e do paciente humano à mesma terapia. Um modelo perfeito de roedores de uma desordem comportamental atenderia a todos esses critérios.

Agora que você entende por que modelos de roedores são usados para estudar distúrbios comportamentais, e os critérios necessários para avaliá-los, vamos explorar algumas perguntas-chave que os cientistas estão tentando responder com esses modelos.

Como a maioria das outras doenças, até mesmo distúrbios comportamentais têm sido ligados a mutações genéticas e alguns pesquisadores estão interessados em identificar os genes que contribuem para essas condições. Muitas vezes, pesquisadores neste campo derrubam genes de interesse em roedores e observam seu efeito em uma bateria de testes comportamentais.

Os cientistas também estão interessados em entender a base anatômica dos transtornos comportamentais. Basicamente, eles querem investigar quais regiões do cérebro são afetadas em pessoas que sofrem desses transtornos mentais. Cientistas unidireções estão se aproximando disso é danificando regiões cerebrais específicas em roedores e avaliando o efeito desse dano no comportamento dos roedores.

Outros pesquisadores, em vez de olhar para estruturas cerebrais inteiras, estão interessados em identificar as intrincadas vias neuroquímicas afetadas em distúrbios comportamentais. Uma vez que os neurônios se comunicam entre si usando produtos químicos chamados neurotransmissores, alguns cientistas avaliam os padrões de expressão de receptores neurotransmissores em cérebros expostos a diferentes condições. Tal trabalho tem fornecido evidências de que os transtornos comportamentais muitas vezes envolvem mudanças nos níveis de neurotransmissores.

Depois de analisar algumas questões-chave, vamos explorar alguns testes que os neurocientistas usam para examinar distúrbios comportamentais comuns e estresse em roedores.

Como você deve saber, ansiedade é um transtorno comportamental onde alguém experimenta nervosismo antes de um desafio. Para testar a ansiedade, os pesquisadores podem colocar roedores em estruturas elevadas contendo áreas muradas e não muradas, como o labirinto mais elevado ou o teste sucessivo de becos. Aqui, o comportamento de ansiedade é caracterizado como um roedor remanescente em regiões muradas. Alternativamente, os pesquisadores podem introduzir roedores em novos ambientes com alimentos e determinar quanto tempo leva para eles comerem; este é o teste de hiponeofgia. Aqui, a latência para comer serve como parâmetro para medir a ansiedade. Finalmente, os pesquisadores também podem testar a ansiedade em roedores, expondo-os a um ruído alto e abrupto e avaliando a resposta resultante do "assustado"; isso dá ao teste seu nome- o teste "assustar acústico".

Outro transtorno comportamental comum é a depressão, que é caracterizada pelo desespero e letargia. Nos roedores, a depressão pode ser medida colocando animais em ambientes dos quais eles não podem escapar. Um exemplo é o teste de suspensão da cauda, no qual os roedores são pendurados em uma plataforma, e os cientistas observam e pontuam o comportamento de fuga dos animais. Outro teste comumente usado à base de desespero é o teste de natação forçado, onde roedores são colocados em recipientes cheios de água e observa-se as tentativas de um roedor de ficar acima da água. Em ambos os testes, um roedor é considerado para mostrar comportamento de depressão quando mostra falta de movimento e cessa suas tentativas de fuga.

Depois da depressão e ansiedade, vamos olhar para outro transtorno de humor chamado esquizofrenia, que envolve mudanças de humor, paranoia e alucinações. Um teste comportamental comum usado para estudar esse transtorno é o teste de inibição pré-pulse ou "PPI", que é uma versão modificada do teste de assustar acústico e envolve expor roedores a dois estímulos acústicos sequenciais - um prepulso e um estímulo de início, o último dos quais geralmente é um ruído alto. Normalmente, o estímulo pré-pulso "inibe" ou diminuirá a resposta física de um roedor ao estímulo do início; no entanto, este não é o caso em modelos de esquizofrenia. Os pesquisadores também podem avaliar a esquizofrenia em modelos de roedores usando o teste de "hiperatividade locomotor", durante o qual os cientistas avaliam a atividade de um roedor em campo aberto após o organismo ter sido tratado com drogas, como anfetamina. Se um roedor exibe mais movimento em um campo aberto após a exposição de drogas, isso pode ser indicativo de comportamento semelhante à esquizofrenia.

Além de modelar e testar distúrbios comportamentais, os cientistas também estão interessados em avaliar o estresse, que é uma causa proposta de muitos transtornos comportamentais. Em roedores, o estresse social pode ser induzido adicionando um intruso masculino desconhecido na gaiola de um macho residente. Nesse cenário, o animal intruso experimenta estresse devido ao comportamento agressivo do morador, que é indicado por uma bateria de comportamentos. Outra forma de induzir o estresse nos animais é expondo-os a estímulos físicos adversos, como um choque elétrico. A exposição ao choque elétrico pode levar a um comportamento ansioso melhorado, como o aumento do enterramento de mármore, o que é indicativo de estresse.

Agora que você sabe sobre vários testes de roedores para distúrbios comportamentais e estresse, vamos olhar para alguns exemplos de como os neurocientistas estão usando-os atualmente em suas pesquisas.

Como discutido anteriormente, para entender a base neuroanatomética dos distúrbios comportamentais, os cientistas podem danificar regiões cerebrais específicas em roedores e testá-los usando tarefas comportamentais. Neste experimento, os pesquisadores danificaram o córtex pré-frontal em camundongos, e os colocaram no teste sucessivo de becos. Os resultados demonstram que os camundongos tratados passam mais tempo nos becos mais distantes e ansiogênicos em comparação com os animais de controle, indicando um papel para o córtex pré-frontal em comportamentos semelhantes à ansiedade.

Os modelos também podem fornecer informações sobre os genes envolvidos em distúrbios comportamentais. Aqui, os pesquisadores superexpressaram um gene chamado DISC1, em certas regiões cerebrais de roedores, então trataram esses animais com soro fisiológico ou anfetamina e os introduziram em um campo aberto. Os resultados demonstram que roedores com superexpressão genética mostram efeito pronunciado do tratamento da anfetamina.

Finalmente, os pesquisadores podem usar modelos para caracterizar melhor a fisiologia subjacente dos transtornos comportamentais. Aqui, os cientistas geraram um modelo de roedor de transtorno de estresse pós-traumático e estudaram as mudanças fisiológicas resultantes. Para isso, os pesquisadores primeiro enfatizaram os roedores expondo-os a choques elétricos e, em seguida, procuraram mudanças nos níveis do hormônio do estresse principal, chamado cortisol. Os níveis de cortisol foram notavelmente mais elevados nos modelos de TEPT do que em suas contrapartes saudáveis.

Você acabou de assistir a introdução do JoVE a distúrbios comportamentais e estresse. Este vídeo analisou por que os cientistas comportamentais estão usando modelos de roedores neste campo, e descreveu critérios de validade para esses modelos. Em seguida, discutimos questões-chave destacando os problemas não resolvidos do campo, seguidos de paradigmas comportamentais atualmente utilizados para responder a essas perguntas. Como sempre, obrigado por assistir!