Navegando no MARRVEL, uma ferramenta Web que integra informações da genômica humana e genética de organismos modelo

MARRVEL.org agrega informações que podem fornecer uma visão geral da relevância da doença dos genes humanos, focando principalmente em doenças genéticas raras. Também coleta informações biológicas de bancos de dados de organismos modelo. MARRVEL pode economizar muito tempo e esforço.

Sem essa ferramenta, os usuários passariam horas pesquisando diferentes bancos de dados para coletar informações que o MARRVEL pode obter em segundos. Marrvel é usado ativamente por médicos e cientistas em todo o mundo. Facilita o diagnóstico e pode ser um ponto de partida para explorar mais informações para estudos terapêuticos.

Embora a maioria de nossos usuários tenha um histórico genético humano, temos um número crescente de usuários de uma ampla gama de campos biomédicos, incluindo pesquisadores de organismos modelo. Para uma pesquisa baseada em genes humanos e variantes, abra a página inicial do MARRVEL. Uma pesquisa pode ser realizada apenas com informações genéticas, informações de variantes ou informações de genes e variantes.

Confirme se os nomes dos genes do candidato estão listados abaixo da caixa de entrada com cada entrada de caracteres. Se a pesquisa voltar negativa, use o site do HGNC para se certificar de que o símbolo genético usado está atualizado. Em seguida, insira informações sobre como as variantes são exibidas no Consórcio de Agregação de Exome e no Banco de Dados de Agregação de Genomas, ou use uma nomenclatura baseada em transcrição de acordo com as diretrizes da Human Genoma Variation Society.

Para a nomenclatura de localização genômica, use as coordenadas de acordo com o conjunto de genomas Homo sapiens 19. Para acessar os dados do organismo modelo relativos ao gene humano de interesse no MARRVEL, use a Tabela de Função Genética para obter cada um dos seguintes organismos modelo. À medida que cada nome genético é hiperligado às páginas genéticas em seus respectivos bancos de dados de organismos modelo, clique nos links para saber mais sobre as informações fenotípicas e recursos disponíveis para cada organismo modelo.

Por exemplo, no FlyBase, haverá uma lista de todos os alelos que foram gerados, seus respectivos fenótipos e a disponibilidade de cada alelo de centros de ações públicos. Na Tabela de Função Genética, clique nos links pubMed para ir a uma lista de publicações que se relacionam com o gene de interesse de cada organismo. Para ver o nível de confiança que o gene do organismo modelo provavelmente será o ortopedista do gene humano de interesse, verifique a coluna DIOPT para obter uma medida do número de algoritmos de previsão de ortolog que o gene do organismo modelo provavelmente será um ortopedista do gene humano de interesse.

Desmarque a caixa genética de pontuação DIOPT melhor para exibir todos os candidatos que normalmente incluem genes paralogos e genes homólogos que não são necessariamente ortologs em cada organismo modelo. Para determinar a expressão do gene ou proteína de interesse, verifique a coluna Expressão para saber a lista de tecidos onde o gene ou proteína de interesse foi relatado para ser expresso em bancos de dados de organismos humanos ou modelos. Os dados de transcriptome humanos são obtidos a partir da Expressão genótipo-tecido, ou GTEx, e os dados de expressão de proteína humana são do Atlas de Proteína Humana.

Na coluna Expression, alguns dados terão um botão com links pop-up, como para dados humanos e de mosca, que exibem o padrão de expressão genética ou proteica usando um mapa de calor. Outros dados são hiperligados às páginas de bancos de dados de seus respectivos organismos modelo para posterior exploração. Para acessar os termos da Ontologia Genética, verifique a função Molecular, componente celular e colunas de processo biológico.

Esses dados foram filtrados pelos códigos de evidência experimentais e exibem termos de Gene Ontology que são baseados em evidências experimentais diretas em cada organismo modelo. Use a Iniciativa Monarch para navegar até a página Phenogrid para um gene humano específico. Um gráfico que fornece uma rápida comparação entre os fenótipos associados ao gene de interesse de doenças humanas conhecidas e mutantes de organismos modelo que têm sobreposições fenotípicas aparecerá.

Se um gene de mouse tiver um mouse eliminado feito ou planejado pelo International Mouse Phenotyping Consortium, clicar no IMPC se vinculará à página que detalha o fenótipo do mouse knockout e sua disponibilidade de centros de estoque públicos. Para obter informações sobre domínios de proteínas previstas da proteína humana de interesse, clique na caixa domínios de proteína genética humana. Os dados são derivados do DIOPT, que utiliza famílias de proteínas e Bancos de Dados de Domínios Conservados.

Um único resíduo pode ser anotado mais de uma vez devido a alguma sobreposição em domínios anotados nas duas fontes. Em seguida, use a caixa de alinhamento de proteínas múltiplas para obter o alinhamento múltiplo de aminoácidos gerado pelo DIOPT que usa programa de alinhamento múltiplo para o alinhamento de sequências de aminoácidos ou nucleotídeos para cada proteína. Para destacar o aminoácido de interesse, role até o fundo da caixa e digite os números de interesse do aminoácido.

Para iniciar uma pesquisa no MARRVEL com base em genes de organismo modelo, clique em Model Organisms Search e selecione o organismo modelo de escolha. Digite um símbolo genético do organismo modelo, clique no símbolo do gene à medida que o nome for concluído automaticamente e clique em Pesquisar. Se o resultado da pesquisa for negativo, verifique o símbolo genético oficial que é usado em bancos de dados de organismos modelo.

Se o resultado da pesquisa ainda estiver negativo, acesse o DIOPT e o banco de dados orthology Forecasts Search para avaliar se não há ortopedia boa para o gene de interesse. Se a pesquisa for positiva, verifique a pontuação do DIOPT e a melhor pontuação do gene humano à coluna do organismo modelo para a seleção do gene humano. Se o gene tem uma pontuação DIOPT de três ou mais e a melhor pontuação do gene humano para o organismo modelo é marcada Sim, é provável que haja mais de um gene que é ortologous para o gene do organismo modelo de interesse.

Clique no link MARRVEL para exibir os resultados de pesquisa de cada candidato ao ortopê humano. Neste caso, há apenas um candidato. Para interpretar uma produção genética humana MARRVEL para um gene e variante de interesse, clique em Herança Mendeliana Online no Homem, ou OMIM.

Use a caixa de descrição de genes humanos para obter um breve resumo do que se sabe sobre o gene e o produto genético. Use a caixa Gene-Phototype Relationships para determinar se o gene de interesse é conhecido por ser um gene mendeliana causador de doenças. Esta caixa fornecerá doenças conhecidas com curadoria manual e outras associações de fenótipos com o gene de interesse.

Os alelos relatados da caixa OMIM podem ser usados para obter uma lista de variantes patogênicas com curadoria deste banco de dados para ver se a variante de interesse foi curada em OMIM como patogênica. Neste exemplo, foi realizada uma busca por TBX2 humano para avaliar a função biológica conhecida deste gene e o potencial impacto funcional de uma variante missense específica no gene encontrado para segregar em uma pequena família com uma doença rara que envolve os sistemas esquelético, cardíaco e imunológico. Aqui, a saída para a pesquisa TBX2 pode ser vista.

Com base nas informações do organismo modelo exibidas no MARRVEL, foi rapidamente determinado que este gene de interesse é conservado de C.elegans e Drosophila para humanos e que o aminoácido de interesse, arginino 20, também é altamente conservado ao longo da evolução. Observe que o rato TBX2 não se alinha bem nesta região, provavelmente devido à transcrição que é usada para o alinhamento. Olhando para os termos de Ontologia Genética dos ortologs TBX2 dentro de diferentes espécies, pode-se observar que o TBX2 codifica um fator de transcrição que foi implicado na morfogênese cardíaca e outros processos biológicos em camundongos e zebrafish.

Como o TBX2 humano é expresso na expressão do tecido genótipo de base cardíaca e atlases proteicos e pacientes com uma variante TBX2 exibem defeitos cardíacos, pode-se concluir que esta variante é um bom candidato a explorar experimentalmente. Os nomes dos genes podem mudar com o tempo, por isso é importante confirmar que você está usando os mais recentes símbolos genéticos oficiais baseados em bancos de dados de organismos humanos ou modelos. Assista ao nosso artigo de vídeo jove acompanhado intitulado In Vivo Functional Study of Disease-associated Rare Human Variants Using Drosophila"para outros estudos experimentais que podem ser realizados.

A MARRVEL tem apoiado médicos e pesquisadores na facilitação do diagnóstico da doença e estudos mecanicistas. Continuaremos a fazê-lo adicionando novos recursos ao programa à medida que avançamos. MARRVEL está sendo continuamente atualizado, por isso recomendamos que os usuários leiam a seção What's New para se manterem atualizados sobre os novos recursos que foram introduzidos.