Biomarcadores digitais dinâmicos da função motora e cognitiva na doença de Parkinson
24 de julho de 2019
Este protocolo oferece uma digitalização de porções de tarefas clínicas tradicionais comumente usadas para medir a cognição e o controle motor na doença de Parkinson. As tarefas clínicas são digitalizadas enquanto os ritmos biofísicos são coregistados a partir de diferentes níveis funcionais dos sistemas nervosos, variando de voluntários, espontâneos, automáticos a autonômicos.
Este protocolo pode nos ajudar a estratificar a doença heterogênea de Parkinson pela gravidade cognitiva e motora. Usando sensores vestíveis, podemos digitalizar tarefas clínicas que são comumente usadas por médicos. Ao co-registrar atividades em diferentes níveis funcionais dos sistemas nervosos, identificamos parâmetros altamente informativos de cognição, movimento e emoção, para produzir biomarcadores digitais dinâmicos da doença de Parkinson.
Este trabalho oferece uma estrutura unificadora para caracterizar e acompanhar as assinaturas de distúrbios neurológicos de forma personalizada, juntamente com a evolução de toda uma coorte recebendo um determinado tratamento ou terapia. Esta técnica fornece uma plataforma estatística unificadora para rastrear dinamicamente as mudanças nas assinaturas da variabilidade estatística produzida por atividades biológicas autogeridas que abrangem desde moléculas, células, até o comportamento. Transmitir vários softwares requer muita memória do computador, por isso aconselhamos o uso de computadores com alta capacidade de computação, caso contrário, os sistemas podem falhar enquanto eles estão gravando.
Usamos vários dispositivos para gravar o cérebro, o corpo e o coração, tudo em conjunto, durante os movimentos naturais, de modo que um meio dinâmico, como o vídeo, ilustraria melhor isso. Demonstrando os procedimentos do meu laboratório serão os estudantes de pós-graduação Jihye Ryu e Joseph Vero. Após a obtenção de consentimentos informados do participante, meça as dimensões corporais do participante para permitir a criação de seu avatar corporal no sistema de captura de movimento.
Em seguida, configure o sistema de captura de movimento, incluindo os dezessete sensores de rastreamento de movimento sem fio, e o software de rastreamento de movimento. Coloque sensores em todas as partes do corpo, como indicado, e proteja os sensores com faixas de correia, para permitir movimentos sem impedimentos. Quando todos os sensores tiverem sido colocados, calibrar a posição do participante para criar o avatar.
Para configurar o dispositivo EEG e o software de gravação, posicione 31 sensores de canal através do couro cabeludo e coloque o dispositivo de gravação na parte de trás da cabeça. Conecte o último sensor de canal a um conector para medir o sinal cardíaco e posicione o sensor no lado esquerdo do estômago do participante. Em seguida, conecte-se aos sensores de canal de referência atrás da orelha esquerda do participante e use uma seringa para inserir gel de eletrodo nos sensores na tampa EEG.
Para capturar a voz do participante durante as avaliações, coloque um microfone na frente do participante e conecte o microfone ao computador no qual a camada de fluxo de laboratório estará em execução. Em seguida, configurar o sistema de camadas de fluxo de laboratório para sincronizar os fluxos de eeg, movimento, áudio e timestamps de clique no mouse, abra o aplicativo de gravador de laboratório, abra e vincule os aplicativos de camada de fluxo de laboratório para o aplicativo win de captura de mouse e áudio e, em seguida, abra um aplicativo de sincronização xsense embutido. Na seção de streaming do aplicativo de gravador de laboratório, pressione Update'to obter uma lista completa de itens de streaming e verifique as caixas para AudioCaptureWin'EEG'MouseButtons'Position'e TrackerKinematics'para vincular o áudio, EEG, cliques do mouse e movimento através do sistema de camadas de fluxo de laboratório.
Configure a gravação para capturar o movimento da caneta, incluindo o tablet da caneta e o software de análise de movimento, e coloque o tablet de desenho e a caneta tablet na frente do participante. Conecte o tablet ao computador no qual o software de análise de movimento será gravado e grave um pedaço de papel branco no tablet. Em seguida, pressione o registro na camada de fluxo de laboratório, no software de captura de movimento e no software de gravação EEG.
No início e no final de cada tarefa, clique no botão de carimbo de tempo no software de captura de movimento para cronometrar a tarefa. Não se esqueça de anotar o tempo real quando clicar no botão de carimbo de hora como backup, para que, quando você olhar para os dados mais tarde, você possa identificar a tarefa a partir dos carimbos de data de tempo. Para uma cópia imediata da figura complexa de Benson, instrua o participante a copiar a figura de Benson no papel, e para lembrar o design, porque eles serão solicitados a desenhar o design novamente da memória mais tarde.
Para a parte A de um teste de trail-making, instrua o participante a traçar uma linha entre círculos que são numerados em ordem ascendente. Para realizar a parte B do teste de trail-making, instrua a traçar uma linha entre círculos que contenham números ou letras em ordem ascendente, alternando entre os números e letras. Para uma tarefa de saque do relógio, instrua o participante a desenhar um relógio analógico com os números de um a doze, e definir a hora para dez e onze.
Para conduzir uma cópia de figura complexa de Benson atrasada, instrua o participante a desenhar a figura complexa benson da memória em um pedaço de papel em branco. Para realizar um teste de ventilador de números avançados, instrua o participante a repetir os números que o experimentador lê em voz alta na mesma ordem. Para um teste de ventilador de números atrasados, instrua o participante a repetir os números que o experimentador lê em voz alta na ordem inversa.
Para uma tarefa de apontar, posicione um alvo na frente do participante para apontar e tocar, e instrua o participante a apontar para o alvo quarenta vezes de forma auto-acelerada com a mão dominante. Para uma tarefa de apontar metrônomo, instrua o participante a apontar para o alvo quarenta vezes de forma auto-acelerada, enquanto estabelece um metrônomo para bater a 35 batidas por minuto no fundo, mas não instrua nada sobre a batida do metrônomo. Para uma tarefa de apontar, instrua o participante a apontar para o alvo quarenta vezes após o ritmo da batida do metrônomo definido em 35 batidas por minuto.
Para realizar uma tarefa de caminhada, primeiro instrua o participante a caminhar naturalmente pela sala por cinco minutos. Em seguida, instrua o participante a andar naturalmente ao redor da sala enquanto define o metrônomo para bater ao fundo por doze batidas por minuto. Em seguida, instrua o participante a andar naturalmente ao redor da sala enquanto acompanha sua taxa de respiração para o metronomo beat set a doze batidas por minuto.
Para um vídeo facial, primeiro, instrua o participante a sentar-se confortavelmente e configurar uma câmera na frente do participante. Para a avaliação de controle, instrua o participante a olhar para um espaço sem estímulos por cinco minutos. Para a avaliação do sorriso, instrua o participante a assistir a um vídeo engraçado por cinco minutos.
Em cada uma das tarefas de desenho, os pacientes deste estudo representativo estratificaram além dos controles, diferenciando suas assinaturas estocásticas individuais de variabilidade motora de acordo com a Sociedade de Transtorno de Movimento unificada de Parkinson classifica os escores médios classificados. É realizada uma tarefa de apontar para um alvo espacial para avaliar os diferentes níveis de controle volicional, e essa figura ilustra a degradação do centro da trajetória de massa à medida que a gravidade do transtorno aumenta. Usando este ensaio, é possível distinguir cada subtipo de paciente com doença de Parkinson, e acompanhar alterações nas assinaturas estocásticas do paciente da linha de base para tarefas de apontamento associadas ao metrônomo de casos espontâneos e não estruturados e deliberados e instruídos.
Em uma avaliação de caminhada automática, o centro de trajetórias em massa para controles e pacientes com Mal de Parkinson, conforme classificação média pela Sociedade de Distúrbios do Movimento unificada de Parkinson, pode ser obtido. Pode-se, então, realizar-se a análise estocástica da tarefa de caminhada, para a qual podem ser feitas diferenciações entre pacientes e controles, e entre pacientes com diferentes gravidades da doença. O software de pose aberta pode ser usado para verificar áreas do rosto mais ativas durante uma determinada tarefa e sondar o conteúdo emocional, verificando transições de área entre emoções durante as tarefas.
Integrando sinais biofísicos digitais para o EEG, movimento magnómetro e ECG, utilizando medições teóricas informacionais e análises de conectividade de rede, é possível diferenciar entre pacientes e controles, e entre pacientes com diferente gravidade, examinando a densidade da rede. Usando os dados digitalizados do cérebro um sinal corporal, podemos aplicar uma variedade de análises, incluindo correlação cruzada e coerência cruzada para caracterizar a interatividade entre diferentes modos de biosinais. Nosso laboratório ampliou esses métodos para caracterizar outros distúrbios neurológicos e comportamentais, como a dor, e estudar a cognição incorporada, e todos esses abordam diferentes questões.
Visão Geral
Este protocolo fornece um método para digitalizar tarefas clínicas utilizadas para avaliar a cognição e o controle motor na doença de Parkinson. Ao realizar a co-registração de ritmos biofísicos de diversos níveis funcionais do sistema nervoso, o objetivo é identificar biomarcadores digitais dinâmicos.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Neurociência
- Psicologia Clínica
- Engenharia Biomédica
Antecedentes
- A doença de Parkinson apresenta sintomas cognitivos e motores heterogêneos.
- Avaliações clínicas tradicionais podem ser aprimoradas por meio da digitalização.
- Sensores vestíveis permitem a coleta de dados em tempo real em múltiplos domínios fisiológicos.
- Compreender a interação entre cognição, movimento e emoção é essencial para o tratamento personalizado.
Objetivo do Estudo
- Classificar a doença de Parkinson com base na gravidade cognitiva e motora.
- Desenvolver uma estrutura para rastrear assinaturas de distúrbios neurológicos.
- Criar biomarcadores digitais dinâmicos que reflitam os perfis individuais dos pacientes.
Métodos Utilizados
- Utilização de sensores vestíveis para coleta de dados de movimento e EEG.
- Configuração de sistemas de captura de movimento com sensores sem fio para rastreamento corporal.
- Implementação de gravação de áudio e vídeo para sincronizar fluxos de dados.
- Execução de diversas tarefas cognitivas e motoras para avaliar o desempenho dos participantes.
Resultados Principais
- A digitalização bem-sucedida de tarefas clínicas permite a análise detalhada das funções cognitivas e motoras.
- Biomarcadores dinâmicos fornecem informações sobre a progressão da doença de Parkinson.
- A coleta de dados em tempo real aprimora a compreensão da variabilidade do paciente.
- A integração de múltiplos fluxos de dados melhora a robustez dos resultados.
Conclusões
- O protocolo oferece uma abordagem abrangente para o estudo da doença de Parkinson.
- A digitalização de tarefas clínicas pode levar a uma melhor estratificação de pacientes.
- Este método pode facilitar estratégias de tratamento personalizadas em ambientes clínicos.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
A heterogeneidade da doença de Parkinson complica a validação de alvos e a estratificação de pacientes no desenvolvimento de medicamentos para o sistema nervoso central. Este protocolo permite a geração dinâmica de biomarcadores digitais ao integrar dados de sensores vestíveis com avaliações clínicas tradicionais, melhorando a precisão das medições de funções motoras e cognitivas. A abordagem auxilia na redução de riscos mecanicistas e na confiança preditiva na fase inicial de descoberta, fornecendo leituras quantificáveis e contínuas da variabilidade neuromotora em diferentes níveis funcionais.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Valor Científico: Permite a investigação de hipóteses terapêuticas mediante a quantificação de assinaturas estocásticas nos níveis de controle neuromotor voluntário a autônomo.
- Valor Operacional: Apoia a desoneração biológica ao diferenciar subtipos de pacientes com base em escores medianos da escala unificada de avaliação de distúrbios do movimento da doença de Parkinson.
- Valor Preditivo: Facilita a triagem de portfólios ao acompanhar alterações nas assinaturas dos pacientes desde a linha de base até tarefas de apontamento associadas a metrônomo, em condições espontâneas e sob instrução.
Triagem e Desenvolvimento de Ensaios
- Prontidão do Ensaio: Prepara sistemas biológicos validados para fluxos de trabalho downstream mediante o registro conjunto de sinais biofísicos de EEG, movimento e batimento cardíaco durante movimentos naturais.
- Saídas Quantitativas: Gera tipos padronizados de dados que integram pontuações baseadas em papel e lápis com dados digitais contínuos para avaliação confiável de compostos.
- Reutilização da Plataforma: Permite triagem escalável e reprodutível por meio da sincronização de múltiplos fluxos de dados via sistema de camada de transmissão laboratorial para áudio, EEG, cliques de mouse e rastreamento de movimento.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Continuidade Translacional: Conecta a descoberta à validação pré-clínica ao correlacionar biomarcadores digitais dinâmicos com escalas clínicas validadas, ao mesmo tempo em que aprimora sua precisão.
- Avanço Ajustado ao Risco: Apoia a tomada de decisões ao diferenciar pacientes de controles e estratificar a gravidade da doença por meio de análise estocástica de tarefas de caminhada e trajetórias do centro de massa.
- Redução de Riscos Mecanística: Caracteriza a interatividade entre modos de biossinais por meio de análises de correlação cruzada e coerência cruzada de sinais cérebro-corpo para investigar o conteúdo emocional e a densidade da rede.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O método se integra ao continuum de descoberta, desde a testagem de hipóteses até a identificação de compostos promissores e trabalhos pré-clínicos, por meio do rastreamento dinâmico de assinaturas de distúrbios neurológicos em coortes submetidas a terapia.
- Biologia da Descoberta: Apoia a verificação de hipóteses e a elucidação de vias ao identificar parâmetros altamente informativos da cognição, do movimento e da emoção a partir de atividades co-registradas em diferentes níveis funcionais do sistema nervoso.
- Triagem: Garante prontidão e reprodutibilidade do ensaio por meio da coleta em tempo real de dados utilizando dezessete sensores sem fio de rastreamento de movimento, sensores de EEG com trinta e um canais e gravação sincronizada de áudio e vídeo.
- Análise: Fornece medidas quantitativas, incluindo assinaturas estocásticas, métricas de densidade de rede e caracterizações de interatividade, que permitem comparação cruzada entre condições.
- Pesquisa Translacional: Mantém a continuidade pré-clínica ao alinhar biomarcadores dinâmicos com os escores da escala unificada de avaliação da doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento para decisões de avanço ajustadas ao risco.
- Reutilização Corporativa: Funciona como uma capacidade reutilizável, e não como uma técnica de uso único, por meio de uma estrutura estatística padronizada e uma plataforma unificadora para o rastreamento da evolução de assinaturas em coortes.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Fornece confiança preditiva por meio de biomarcadores digitais dinâmicos que correspondem a escalas clínicas validadas, melhorando significativamente a precisão da medição.
- Valor Operacional: Garante padronização e reprodutibilidade por meio do co-registro de sinais biofísicos e sincronização da camada de fluxo laboratorial entre os registros temporais de EEG, movimento, áudio e cliques do mouse.
- Valor Estratégico: Melhora decisões de prosseguimento ou interrupção ao permitir a estratificação de pacientes com base na gravidade cognitiva e motora, reduzindo riscos biológicos em fases avançadas em portfólios de SNC.
- Impacto no Portfólio: Apoia a priorização ajustada ao risco ao acompanhar a evolução de assinaturas estocásticas em coortes submetidas a tratamentos ou terapias específicas.
Considerações sobre a Implementação
- Requer experiência em neurociência, engenharia biomédica e sincronização de dados para integração de sensores vestíveis multímodo.
- Necessita de computadores com alta capacidade de processamento para gerenciar múltiplos fluxos de software em tempo real e evitar falhas do sistema durante a gravação.
- Exige padronização entre equipes para protocolos de posicionamento de sensores, incluindo dezessete sensores de rastreamento de movimento, sensores EEG de trinta e um canais e configuração de conectores de ECG.
- Envolve considerações de adaptação entre sistemas modelo ao estender os métodos para caracterizar outros distúrbios neurológicos, como dor ou cognição incorporada.
- Inclui limitações práticas, como a necessidade de carimbos de tempo de backup e configuração cuidadosa dos aplicativos da camada de fluxo laboratorial para sincronização de mouse, áudio, EEG e captura de movimento.
