Name: Positron Emission Tomography-based Dose Radiation Therapy em um modelo de rato glioblastoma usando a plataforma de pesquisa de radiação animal de pequeno porte (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-03-24T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 57 s
Description: Aprenda radioterapia baseada em PET para glioblastoma em ratos usando algoritmos automatizados de planejamento de dose. Este método integra PET, MRI e CT para aumentar precisão e eficiência na pesquisa pré-clínica.

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Os autores gostariam de agradecer à Fundação Lux Luka por apoiar este trabalho.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local para experimentos em animais (ECD 18/21). O monitoramento da anestesia é realizado através da aquisição da taxa respiratória dos animais por meio de um sensor.
1. Modelo de célula de rato F98 GB
<ol><li>Cultura as células F98 GB em uma monocamada usando o Medium De Águia Modificada de Dulbecco, complementada com 10% de soro de bezerro, 1% penicilina, 1% estreptomicina e 1% L-glutamina, e colocá-las em uma incubadora de CO2 (5% CO2 e 37 °C).</li>
	<li>Inocular as células de glioma no cérebro de ratos Fischer F344 fêmeas (peso corporal 170 g). NOTA: Use instrumentos estéreis e use luvas estéreis o tempo todo.<ol>
<li>Anestesiar os ratos através da inalação de isoflurane (5% de indução, 2% de manutenção) misturado com oxigênio (0,3 mL/min) através de um cone de nariz. Confirme a anestesia pela ausência de reflexo de abstinência do membro e imobilize os ratos em um dispositivo estereotático usando pontos de fixação para o nariz e ouvidos. Aplique um gel de olho carbomer para evitar olhos secos sob anestesia. Mantenha a temperatura do corpo por uma almofada de aquecimento termoregulada e sonda retal a 37 °C.</li>
		<li>Raspe o rato do nível dos olhos até a parte de trás do crânio, e desinfete a pele com isobetadina. Injete xylocaine (com adrenalina 1:200000, 0,1 mL) subcutânea para anestesia local.</li>
		<li>Exponha o crânio através de uma incisão do couro cabeludo médio e faça um pequeno orifício com uma ferramenta de perfuração 3 mm posterior e 3 mm lateral ao bregma no hemisfério direito.</li>
		<li>Insira uma agulha de insulina estereticamente guiada (29 G) e injete 5 μL de suspensão celular (20.000 células F98 GB) 3 mm de profundidade usando um controlador de bomba de microsiringe. Deixe a agulha no lugar por 5 minutos, dando tempo de suspensão da célula para difundir no tecido.</li>
		<li>Retire a seringa lentamente e feche o buraco no crânio com cera óssea. Suturar a pele (poliamida 6, espessura 4-0) e injetar meloxicam subcutânea (1 mg/kg, 2 mg/mL). Aplique gel de xilocaine.</li>
		<li>Estabilize a temperatura corporal do animal após a cirurgia usando uma lâmpada vermelha. Monitore o despertar do rato até que ele recupere a consciência suficiente. Não devolva o animal à companhia de outros animais até que esteja totalmente recuperado. Abrigar todos os animais em condições ambientalmente controladas (ciclo claro/escuro de 12h, 20-24 °C e 40-70% de umidade relativa) com alimento e ad libitum de água.</li>
		<li>Certifique-se de monitorar os animais diariamente e manter um registro diário de estado de saúde verificando seu peso corporal, alimentação, ingestão de água e sua atividade e comportamento. Use uma dose letal de sódio pentobarbital para eutanásia dos animais (160 mg/kg) se observar um declínio de 20% do peso corporal ou quando o comportamento normal se deteriorar severamente (por exemplo, falta de preparo).</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. Confirmação do crescimento do tumor
<ol><li>Avalie o crescimento do tumor 8 dias após a inoculação. Anestesiar os ratos através da inalação de isoflurane (5% de indução, 2% de manutenção) misturado com oxigênio (0,3 mL/min) através de um cone de nariz. Confirme a anestesia pela ausência de reflexo de abstinência do membro.</li>
	<li>Injete um agente de contraste contendo gadolínio (0,4 mL/kg) através de um tubo colocado por via intravenosa na veia traseira lateral. Cubra o animal com um cobertor de aquecimento que circula água morna e coloque-os na cama de ressonância magnética. Aplique um gel de olho carbomer para evitar olhos secos sob anestesia. Coloque a cama de ressonância magnética no suporte com uma bobina de volume cerebral Tx/Rx Rat.</li>
	<li>Realize uma varredura de localização seguida de uma varredura de spin-echo ponderada t2 para avaliar o crescimento do tumor. Use estas configurações de sequência T2-MRI: tempo de repetição (TR)/tempo de eco (TE) 3661/37.1 ms, resolução isotrópico de 109 μm no plano, espessura da fatia 600 μm, 4 médias, 30 fatias, tempo total de aquisição (TA) 9 min 45 s.</li>
	<li>Se um tumor for confirmado na aquisição ponderada por T2, realize uma varredura de eco de spin com peso T1. Use estas configurações de sequência T1-MRI: TR/TE 1539/9,7 ms, resolução isotrópica de 0,117 mm no plano, espessura de fatia 600 μm, 3 médias, 30 fatias, TA 4 min 15 s.</li>
	<li>Após a ressonância magnética, supervisione continuamente o animal até que ele recupere a consciência plena.</li>
	<li>Quando o tumor atingir um diâmetro de 7 a 8 mm, geralmente observado 12 dias após a inoculação, selecione o animal para terapia.</li>
</ol>3. Imagem multimodalidade da seleção de volume de destino
NOTA: A irradiação guiada por PET/MRI requer a aquisição sequencial de um conjunto de dados multimodal. Após a administração intravenosa do radiotracer, a imagem PET é iniciada, seguida de ressonância magnética ponderada t1 com contraste e, finalmente, uma tomografia de planejamento de tratamento.
<ol><li>Anestesiar o animal com isoflurane (5% de indução, 2% de manutenção) misturado com oxigênio (0,3 L/min) usando um cone de nariz. Confirme a anestesia quando os ratos não apresentarem qualquer reflexo de abstinência do membro. Aplique gel ocular carbomer para evitar olhos secos sob anestesia.</li>
	<li>Insira o tubo por via intravenosa na veia traseira lateral, permitindo a injeção de 10-12 MBq de rastreador radioativo PET dissolvido em 200 μL de soro fisiológico. Injete [18F]-FET, 1h antes da aquisição do PET. Deixe o animal recuperar a consciência enquanto o rastreador é distribuído pelo corpo.</li>
	<li>Anestesiar o animal novamente, como descrito na etapa 3.1. Coloque o animal em uma cama multimodalidade (aqui, feito internamente) e fixe-o usando fixadores de gancho e laço, mantendo uma posição fixa durante a imagem e micro-irradiação. Fixar um capilar preenchido com o agente de ressonância magnética/PET (ver a Tabela de Materiais) para facilitar o co-registro. Enrole o animal em plástico bolha para preservar sua temperatura corporal durante a imagem e terapia multimodalidade.</li>
	<li>Realize uma tomografia 1h após a injeção do rastreador PET. Reconstrua a varredura PET em um volume 3D (matriz 192 x 192 x 384) com tamanho de voxel de 0,4 mm aplicando um algoritmo de maximização de expectativa de probabilidade máxima (MLEM)-algoritmo usando 30 iterações. NOTA: Um scanner PET dedicado para imagens de animais de laboratório foi utilizado com um campo de visão axial de 130 mm e um diâmetro de furo de 72 mm. Este sistema fornece resolução espacial submm (0,85 mm).</li>
	<li>Injete um agente de contraste de ressonância magnética (0,4 mL/kg) por via intravenosa na veia da cauda. Coloque o rato, ainda fixado no leito multimodalidade, no porta-animais do scanner de ressonância magnética (Tabela de Materiais). Execute uma varredura de localizador seguida de uma sequência de spin-echo ponderada t1 com contraste, análoga ao passo 2.4.</li>
	<li>Coloque o animal, ainda fixado no leito multimodalidade, em um suporte plástico preso na mesa de posicionamento robótico de quatro eixos sobre o micro-irradiador. Realize uma ct de cone-feixe de alta resolução de planejamento de tratamento usando uma tensão de tubo de 70 kV, uma corrente de tubo de 0,4 mA, um filtro de alumínio de 1 mm e um detector de painel liso Si de 20 x 20 cm (1024 x 1024 pixels). Adquira um total de 360 projeções acima de 360°. Reconstrua as imagens CT com um voxel isotrópica de 0,275 mm (matriz 411 x 411 x 251).</li>
</ol>4. Co-registro de imagem
NOTA: O co-registro é realizado com um código MATLAB semiautomá-automático desenvolvido internamente. O código pode ser encontrado no Github em https://github.com/sdonche/DosePainting. Os diferentes passos são descritos abaixo.
<ol><li>Coloque as três modalidades de imagem ([18F]FET PET, ressonância magnética ponderada por T1 com contraste e CT de feixe de cone) em uma pasta. Converta as imagens DICOM para o formato NIfTI usando a função dcm2niix do visualizador de imagem mricron24.</li>
	<li>Importe as imagens convertidas em MATLAB e filtre a imagem PET com um filtro gaussiano usando um Half-Max de largura total (FWHM) de 1 mm.</li>
	<li>Reoriente as imagens para que os eixos cartesianos de todas as modalidades de imagem correspondam entre si. NOTA: Para esta configuração, a imagem ct foi virada em torno do eixo Y; a ressonância magnética foi virada em torno do eixo X, e o PET foi virado em torno do eixo Y.</li>
	<li>Corte a imagem PET para simplificar o co-registro automático. NOTA: Para esta configuração, 40 pixels foram definidos a zero de ambos os lados do eixo X (esquerda e direita do animal); no lado dorsal e ventral do animal (eixo Y), 60 e 40 pixels foram definidos como zero, respectivamente; ao longo do eixo longitudinal (ou eixo Z), 170 e 30 pixels são definidos como zero para lado inferior e superior, respectivamente.</li>
	<li>Mova os centros de imagem próximos uns dos outros para simplificar o co-registro automático.</li>
	<li>Realize o co-registro real do corpo rígido utilizando o Mapeamento Paramétrico Estatístico (SPM) no MATLAB26. Utilizar os seguintes parâmetros de registro (outros por padrão): função objetiva: informações mútuas; separação: [4 1 0.2]; tolerâncias: [0.02 0.02 0.02 0.001 0.001 0.001 0.01 0.01 0.001 0.001 0.001 0.001]; histograma de suavização: [11]; interpolação: trilinear.</li>
</ol>5. Planejamento do tratamento de radiação
NOTA: Um aplicativo MATLAB e vários scripts MATLAB foram escritos para o planejamento do tratamento de radiação. O código pode ser encontrado no Github em https://github.com/sdonche/DosePainting. Os diferentes passos são explicados abaixo.
<ol><li>Método 1<ol>
<li>Carregue as três diferentes modalidades de imagem no aplicativo MATLAB. Coloque uma caixa delimitada generosa ao redor do aprimoramento de contraste na ressonância magnética ponderada t1 (Figura 1). Determine o volume aprimorado de contraste usando um limiar (Figura 2). Se várias regiões tiverem sido selecionadas, selecione apenas o maior volume, sendo que o centro é considerado o primeiro isocentro a fornecer uma dose prescrita para TR (Figura 3).</li>
		<li>Expanda o aprimoramento de contraste de ressonância magnética previamente determinado em 10 pixels em cada direção. Se forem detectadas várias regiões, retenha apenas o maior volume PET, sendo considerado o segundo isocentro a fornecer uma dose prescrita para TR. NOTA: Neste volume PET, o volume de impulso PET é definido pelos pixels com maior intensidade de sinal do que 0,90 × intensidade máxima de sinal (na caixa delimitadora) neste volume.</li>
		<li>Utilize as seguintes configurações de irradiação para os isocentros calculados (Figura 4 e Tabela 1).<ol>
<li>Para o primeiro isocentro (RM), dê uma dose prescrita de 2000 cGy utilizando 3 arcos não coplanares nas posições do sofá 0°, -45°, e -90° com uma rotação de pórtico de 120°, 120°e 60°, respectivamente. Use um collimador fixo de 10 x 10 mm, mas use um collimador apropriado (por exemplo, um collimador de 5 x 5 mm) quando tamanhos menores de tumores precisam ser irradiados. Tenha cuidado ao considerar o bem-estar do animal quando os volumes do tumor forem maiores que 10 mm.</li>
			<li>Para o segundo isocentro (PET), dê uma dose prescrita de 800 cGy utilizando 3 arcos não coplanares nas posições do sofá 0°, -45°, e -90° com uma rotação de pórtico de 120°, 120°e 60°, respectivamente. Use um tamanho de collimador fixo de 3 x 3 mm.</li>
		</ol>
</li>
		<li>Calcule a distribuição da dose dentro do animal e dos parâmetros de entrega do feixe.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Método 2<ol>
<li>Carregue as três diferentes modalidades de imagem no aplicativo MATLAB. Coloque uma caixa delimitamento generosa em torno do aprimoramento de contraste na imagem PET [18F], análoga ao passo 5.1.1.</li>
		<li>Determine os volumes definidos pelos pixels com intensidade de sinal superior a A × intensidade máxima de sinal (na caixa delimitamento acima mencionada), com A igual a 0,50, 0,60, 0,70, 0,80 e 0,90. Nomeie esses volumes V50, V60, V70, V80 e V90, respectivamente.</li>
		<li>Determine os isocentros e as dimensões da mandíbula para cada feixe necessário para guiar o colisimador variável motorizado usando o script MATLAB (ver Figura 5).</li>
		<li>Use as seguintes configurações para os isocentros calculados e dimensões da mandíbula:<ol>
<li>Para V50, dê uma dose prescrita de 2000 cGy distribuída em 16 vigas (cada 125 cGy; sofá e posições de pórtico na Tabela 2). Use as dimensões calculadas da mandíbula para o MVC. NOTA: Aqui, uma margem adicional de 1 mm foi incluída para explicar a infiltração de tumores microscópicos.</li>
			<li>Para V60-V90, dê uma dose prescrita de 800 cGy distribuída em 40 vigas (cada 20 cGy; sofá e posições de pórtico na Tabela 2). Use as dimensões calculadas da mandíbula para o MVC.</li>
		</ol>
</li>
		<li>Calcule a distribuição da dose dentro do animal e dos parâmetros de entrega do feixe.</li>
	</ol>
</li>
</ol>6. Avaliação do plano
NOTA: Para comparar os dois métodos, calcule os histogramas de volume de dose (DVH) e o histograma de volume Q (QVH) no volume PET V50. Aqui, um roteiro MATLAB, desenvolvido internamente, foi usado. O código pode ser encontrado no Github em https://github.com/sdonche/DosePainting.
<ol><li>Histograma de volume de dose<ol>
<li>Gerar DVH a partir da distribuição de dose que foi obtida a partir do SARRP.</li>
		<li>Determine as doses máximas, médias e mínimas do DVH calculando as D10, D50 e D90, onde Dx representa a dose recebida por x% do volume.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Histograma de volume Q<ol>
<li>Calcule uma dose ideal para cada pixel usando Eq. 1, que é uma interpolação linear entre as doses mínimas e máximas, variando proporcionalmente entre a intensidade mínima pet e intensidade máxima pet dentro do volume alvo para dar um mapa de dose ideal.</li>
		<li>Calcule o Qp de valor Q para cada pixel usando a seguinte equação (Eq. 2): <img alt="Equation 2" src="/files/ftp_upload/62560/62560eq02.jpg">Eq. 2 Sendo dp a dose obtida pelo planejamento e Di, a dose objetiva para o planejamento.</li>
		<li>Gerar QVH a partir dos valores Q obtidos.</li>
		<li>Calcule o fator de qualidade (fator Q, QF) para avaliar a diferença entre as doses planejadas e pretendidas utilizando Eq. 3: <img alt="Equation 3" src="/files/ftp_upload/62560/62560eq03.jpg">Eq. 3</li>
	</ol>
</li>
</ol>

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</ol>

Os autores não têm conflitos de interesse para divulgar.

Um modelo gb de rato para imitar o tratamento de quimioterapia-radiação na clínica para pacientes com glioblastoma foi descrito anteriormente20. Semelhante ao método clínico, a TC e a ressonância magnética foram combinadas durante o processo de planejamento do tratamento para obter irradiação mais precisa. Uma cama multimodalidade para minimizar o movimento (cabeça) foi usada quando o animal foi movido de um sistema de imagem para outro. Posteriormente, a imagem PET foi adicionada ao processo de p...

Glioblastoma (GB) é um tumor cerebral primário maligno e muito agressivo. Gb é um tumor heterogêneo sólido tipicamente caracterizado por limites infiltrados, atypia nuclear e necrose1. A presença da barreira hemato-cerebral e do estado cerebral como um local imuno-privilegiado torna a descoberta de novos alvos para quimioterapia e imunoterapia uma tarefa assustadora2,3,4. Vale ressaltar que o tratamento de pacientes com GB mal mudou desde a introdução, em 2005, do protocolo Stupp que combina radioterapia de feixe externo (RT) com temozolomide concomitante, geralmente seguido por temozolomide adjuvante5. Normalmente, o protocolo Stupp é precedido por ressecção cirúrgica máxima. Portanto, abordagens alternativas de tratamento são de fundamental importância.
A radioterapia atual para pacientes com glioblastoma fornece uma dose uniforme de radiação ao volume do tumor definido. Na oncologia da radiação, há uma importante correlação dose-resposta para glioblastoma com dose crescente, que parece limitar cerca de 60 Gy, devido ao aumento da toxicidade ao cérebro normal6,7. No entanto, os tumores podem ser muito (radiobiologicamente) heterogêneos, com gradientes de nível de oxigênio e/ou grandes diferenças na densidade celular. Técnicas de imagem metabólica, como o PET, podem visualizar essas características biológicas e podem ser utilizadas para personalizar a prescrição de dose. Esta abordagem é conhecida como pintura de dose RT. Este termo foi introduzido por Ling et al. em 2000. Os autores definiram a pintura de dose RT como produzindo "distribuições de dose requintadamente conformais dentro das restrições de propagação e dispersão de radiação"8.
Existem dois tipos de pintura de dose RT, pintura de dose por contornos (DPBC), pelo qual uma dose é prescrita para um conjunto de sub-volumes aninhados, e pintura de dose por números (DPBN), pelo qual uma dose é prescrita no nível voxel. A distribuição de dose para DPBN RT pode ser extraída de imagens funcionais. A dose em cada voxel é determinada pela intensidade I do voxel correspondente na imagem, com um limite inferior e superior, para garantir que, por um lado, uma dose suficiente seja entregue a cada parte do tumor. Por outro lado, as doses não excedem um limite superior para proteger órgãos em risco e evitar a toxicidade. O método mais simples é uma interpolação linear (ver Eq. 1) entre a dose mínima Dmin e a dose máxima Dmax, variando proporcionalmente entre intensidade mínima Imax e intensidade máxima dentro do volume alvo9,10
<img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/62560/62560eq01.jpg">Eq. 1
Como há algum ceticismo sobre a garantia de qualidade do DPBN RT, a deposição da dose deve ser verificada através de pesquisas pré-clínicas10. No entanto, apenas dados limitados podem ser adquiridos a partir de ensaios clínicos, e tem sido hipótese de que mais insights podem ser obtidos por downscaling para animais de laboratório11,12. Assim, estudos pré-clínicos utilizando plataformas de pesquisa de radiação guiadas por imagem de precisão que permitem o acoplamento com algumas técnicas muito específicas, como a autoradiografia, são adequados para examinar questões abertas e abrir caminho para a medicina personalizada e novas estratégias de tratamento, como a pintura de doses RT13,14. No entanto, a interpretação dos dados pré-clínicos deve ser realizada com cautela, e as desvantagens dessas configurações pré-clínicas devem ser consideradas14.
Sistemas de microdia irradiação, como a Small Animal Radiation Research Platform (SARRP), são equipados com tecnologias semelhantes às suas contrapartes clínicas. Eles incluem imagens ct de feixe de cone a bordo (CBCT), um sistema de planejamento de tratamento pré-clínico (PCTPS), e fornecem precisão submilímetro. Os cálculos de dose clínica são realizados pelo planejamento do tratamento inverso, pelo qual se inicia a partir da distribuição de dose desejada para determinar os feixes através de um algoritmo iterativo. Irradiadores pré-clínicos geralmente usam planejamento avançado. No planejamento futuro, a quantidade e o ângulo necessários das vigas são selecionados e, em seguida, o PCTPS calcula a distribuição da dose. A otimização dos planos é realizada por iteração manual, que é intensiva em mão-de-obra15.
Após 2009, novos desenvolvimentos tornaram possível a implementação do planejamento inverso dessas plataformas de pesquisa16,17,18. Para aumentar a semelhança com o método clínico, um colmíador retangular variável motorizado (MVC) foi desenvolvido como uma contrapartida pré-clínica do colmíador de várias folhas. Um método de pintura de dose bidimensional utilizando um colmíador variável foi publicado por Cho et al.19. Este grupo de pesquisa implementou um protocolo de planejamento de tratamento inverso tridimensional (3D) em um micro-irradiador e determinou doses mínimas e máximas para o volume alvo e uma dose máxima para os órgãos em risco. Essas técnicas têm sido avaliadas principalmente em sílico, e suas aplicações pré-clínicas precisam ser exploradas.
Este artigo apresenta um estudo em silico para comparar duas metodologias para [18F]-fluoro-ethyl-L-tyrosine ([18F]FET) pintura de dose pet em um modelo de rato GB20,21,22 usando uma pequena plataforma de pesquisa de radiação animal. Estas duas metodologias são (1) aumento de sub volume usando tamanhos de feixe predefinidos e (2) pintura de dose usando um colômulo variável motorizado onde as dimensões da mandíbula são modificadas com base na absorção do rastreador PET no volume do tumor. [18F] FET é um rastreador PET frequentemente usado em neuro-oncologia devido à sua capacidade de detectar tumores cerebrais23. [18F] FET é um aminoácido artificial que é internalizado em células tumorais, mas não incorporado em proteínas celulares. [18F] A absorção de FET corresponde à taxa de proliferação celular, densidade celular tumoral e angiogênese24. Como este é o rastreador PET cerebral oncológico mais utilizado no instituto desses autores, este radiotracer foi escolhido para avaliar o novo fluxo de trabalho.

<table><tbody>Linha <tr><td>Celular de Glioblastoma F98</td><td>para</td> Cultura <td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td>de Células</tr> ATCC CRL-2397 https://www.lgcstandards-atcc.org/products/all/CRL-2397 <tr><td>Dulbeco's Modified Eagle Medium</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>22320-030</td><td></td></tr><tr><td>Frascos de cultura de células</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>178883</td><td>75 cm&sup2;</td></tr><tr><td>FBS</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>10270106</td><td></td></tr><tr><td>L-Glutamina</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>25030-032</td><td>200 mM</td></tr><tr><td>Penicilina-Estreptomicina</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>15140-148</td><td>10.000 U/mL</td></tr><tr><td>Solução salina tamponada com fosfato (PBS)</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>14040-224</td><td></td></tr><tr><td>Tripsina-EDTA</td><td>Thermo Fisher Scientific</td><td>25300-062</td><td>0,05%</td></tr> <tr><td>GB Rato Modelo</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bola em forma de rebarba</td><td>Foredom</td><td>A-228</td><td>1,8 mm</td></tr><tr><td>Cera Óssea</td><td>Aesculap</td><td>1029754</td><td>https://www.aesculapusa.com/en/healthcare-professionals/or-solutions/or-solutions-cranial-closure/hemostatic-bone-wax.html</td></tr><tr><td>Ethilon</td><td>Ethicon</td><td>662G / 662H</td><td>FS-2, 4-0, 3/8, 19 mm</td></tr><tr><td>Seringa de Insulina Fischer F344/Ico crl</td><td>Rats Charles</td> <td>River-Insulina</td><td></td></tr> <tr><td>Microfine</td><td>Beckton-Dickinson</td><td>320924</td><td>1 mL, 29 G</td></tr><tr><td>Lâmpada IR</td><td>Philips</td><td>HP3616/01</td><td></td></tr><tr><td>Meloxicam (Metacam)</td><td>Boehringer Ingelheim-2</td><td></td> <td>mg/mL</td></tr><tr><td>Ferramenta rotativa micromotor</td><td>Foredom</td><td>K.1090-22</td><td></td></tr><tr><td>Sistema de microbomba</td><td>Armazenamento Co.</td><td>53312</td><td>Injetor Estereotáxico Stoelting</td></tr> Quadro <tr><td>Estereotáxico</td><td>Stoelting Co.</td><td>51600</td><td></td></tr><tr><td>Xilocaína (1%, com adrenalina 1:200.000)</td><td>Aspen-1</td><td></td><td>%, com adrenalina 1:200.000</td></tr><tr><td>Gel de xilocaína (2%)</td><td>Aspen-2</td><td></td><td>%</td></tr><tr><td>Microirradiador de irradiação</td><td></td><td></td><td></td>animal</tr><tr><td></td><td>X-Strahl</td><td>SARRP</td><td>Versão 4.2.0</td></tr><tr><td>Software</td><td>X-Strahl</td><td>Muriplan</td><td>Planejamento de tratamento pré-clínico sistema (PCTPC), versão 2.2.2</td></tr><tr><td>PET</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>[18F]FET</td><td>Rastreador PET feito internamente</td><td></td><td>; junto com Prohance: agente de ressonância magnética/PET</td></tr><tr><td>Micro-PET</td><td>Molecubes</td><td>Beta-Cube</td><td>https://www.molecubes.com/b-cube/</td></tr> <tr><td>Ressonância magnética de pequenos animais</td> Micro-ressonância magnética <td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>de pequenos animais Micro-ressonância magnética</td><td>Bruker Biospin</td><td>Pharmascan 70/16</td><td>https://www.bruker.com/products/mr/preclinical-mri/pharmascan.html</td></tr><tr><td>Agulha de 30 G para injeção intravenosa</td><td>Beckton-Dickinson</td><td>305128</td><td></td></tr><tr><td>Tubulação PE 10</td><td>Instech Laboratories Inc</td><td>BTPE-10</td><td>BTPE-10, tubulação de polietileno 0,011 x 0,024 pol (0,28 x 60 mm), não estéril, carretel de 30 m (98 pés), Instech laboratories, Inc Plymouth meeting PA USA- (800) 443-4227- http://www.instechlabs.com</td></tr><tr><td>Agente de contraste Prohance</td><td>Bracco</td> Imaging-279,3 <td></td><td>mg/mL, agente de contraste de gadolínio (juntamente com [18F]fet: agente de ressonância magnética/PET)</td></tr><tr><td>Tx/Rx Cérebro de Rato - Bobina de Volume de Corpo Inteiro de Camundongo</td><td>Bruker Biospin-40</td><td></td> <td>mm de diâmetro</td></tr><tr><td>Unidade de aquecimento à base de água</td><td>Bruker Biospin</td><td>MT0125</td><td></td></tr><tr><td>Consumíveis</td> Isoflurano <td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Zoetis</td><td>B506</td><td>Seringa</td></tr> de <tr><td>Insulina de Anestesia Microfine</td><td>Beckton-Dickinson</td><td>320924</td><td>1 mL, 29 G</td></tr><tr><td>Análise</td><td></td><td></td><td></td>de Imagem</tr><tr><td>MATLAB</td><td>Mathworks-Version</td><td></td> <td>R2019b</td></tr><tr><td>PMOD</td><td>PMOD technologies LLC</td><td></td><td>Software de imagem pré-clínica e molecular</td></tr></tbody></table>

positron emission tomography-based dose radiation therapy em um modelo de rato glioblastoma usando a plataforma de pesquisa de radiação animal de pequeno porte

Positron Emission Tomography-based Dose Painting Radiation Therapy in a Glioblastoma Rat Model using the Small Animal Radiation Research Platform

Um modelo de glioblastoma de rato para imitar o tratamento de quimioterapia-radiação do glioblastoma humano na clínica foi previamente estabelecido. Semelhante ao tratamento clínico, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) foram combinadas durante o processo de planejamento do tratamento. A tomografia de emissão de pósitrons (PET) foi posteriormente adicionada para implementar o aumento de sub volume usando um sistema de microrraseamento. No entanto, a combinação de três modalidades de imagem (TC, Ressonância Magnética e PET) utilizando um sistema de microdiadistração mostrou-se trabalhosa, pois a imagem multimodal, o planejamento do tratamento e a entrega de doses devem ser concluídas sequencialmente no ambiente pré-clínico. Isso também resulta em um fluxo de trabalho mais propenso a erros humanos. Portanto, foi implementado um algoritmo fácil de usar para otimizar ainda mais o planejamento de tratamento de radiação multimodal pré-clínico baseado em imagens. Esta ferramenta de software foi utilizada para avaliar a precisão e eficiência da radioterapia de pintura de doses com micro-irradiação usando um projeto de estudo em silico . A nova metodologia para a radioterapia de pintura de doses é superior ao método descrito anteriormente em termos de precisão, eficiência de tempo e variabilidade intra e interusativa. É também um passo importante para a implementação do planejamento inverso do tratamento em micro-irradiadores, onde o planejamento futuro ainda é comumente utilizado, em contraste com os sistemas clínicos.

A viabilidade da irradiação guiada por PET e ressonância magnética em um modelo de rato glioblastoma utilizando o SARRP para imitar a estratégia de tratamento humano foi descrita anteriormente20,21,22. Enquanto o animal foi fixado em um leito de multimodalidade feito internamente, foi possível criar um plano de tratamento de radiação aceitável combinando três modalidades de imagem: PET, Ressonância Magnética e TC. Nesses métodos...

Aqui apresentamos um protocolo para realizar radioterapia baseada em tomografias pré-pêtrons em um modelo de glioblastoma de ratos usando algoritmos desenvolvidos internamente para otimizar a precisão e eficiência.

Positron Emission Tomography-based Dose Radiation Therapy em um modelo de rato glioblastoma usando a plataforma de pesquisa de radiação animal de pequeno porte

A rat glioblastoma model to mimic chemo-radiation treatment of human glioblastoma in the clinic was previously established. Similar to the clinical ...

O protocolo descreve um fluxo de trabalho otimizado para radioterapia pré-clinical baseada em PET em um modelo de glioblastoma de rato usando algoritmos desenvolvidos internamente. A abordagem otimizada favorece a automação e é menos demorada quando comparada com o fluxo de trabalho previamente desenvolvido. Depois de anestesiar um rato de glioblastoma F98 abrigando um tumor de sete a oito milímetros de diâmetro, injete de 10 a 12 megabecquerel de flúor-18 FET dissolvido em 200 microlitres de soro fisiológico na veia lateral da cauda uma hora antes da aquisição do PET.Deixe o animal recuperar a consciência enquanto o rastreador é distribuído por todo o corpo. Enquanto isso, conserte um capilar preenchido com o agente MRI PET para facilitar o co-registro. Em seguida, anestesiar o animal novamente e colocá-lo em um leito multi-modalidade.Fixar o animal usando fixadores de gancho e loop para manter uma posição fixa durante a imagem e micro-irradiação, em seguida, enrolar o animal em plástico bolha para preservar sua temperatura corporal durante a imagem e terapia multimoda. Uma hora após a injeção do rastreador PET, realize uma tomografia pet. Reconstrua a varredura PET em um volume 3D com um tamanho voxel de 0,4 milímetros usando 30 iterações do algoritmo de maximização de expectativa de probabilidade máxima.Em seguida, injete um agente de contraste de ressonância magnética na veia traseira e coloque o rato ainda fixado no leito multide modalidade no suporte animal do scanner de ressonância magnética. Realize uma varredura de localizador seguida de uma sequência de eco de giro ponderada T1 ponderada em contraste. Em seguida, coloque o animal ainda fixado no leito multimoeda em um suporte plástico preso na mesa de posicionamento robótico de quatro eixos no micro-irradiador.Realizar um tratamento de alta resolução planejamento de feixe de feixe de feixe de ar exigindo um total de 360 projeções acima de 360 graus. Reconstrua as imagens ct com um voxel isotrópica de 0,275 milímetros. Para co-registro de imagem, coloque as três modalidades de imagem em uma pasta e, em seguida, importe as imagens convertidas em MATLAB.Em seguida, execute o script MATLAB de pintura de dose que converte as imagens DICOM para o formato NIfTI, filtra a imagem PET com um milímetro de largura total metade do filtro gaussiano, planta a imagem PET e move os centros de imagem próximos um do outro e realiza o co-registro corporal rígido real usando mapeamento paramétrico estatístico. Avalie o resultado do co-registro automático antes de prosseguir com o planejamento do tratamento. Para aplicar o método um, execute o script matlab de planejamento de radiação de pintura de dose e carregue as três modalidades de imagem diferentes no aplicativo MATLAB.Em seguida, coloque uma generosa caixa delimitadora em torno do aprimoramento de contraste nas vistas transversais, sagita e frontal da ressonância magnética ponderada T1. Salve a localização da caixa de delimitação e, em seguida, finalize a caixa. Determine o volume aprimorado de contraste usando um limiar.Se várias regiões tiverem sido selecionadas, selecione apenas o maior volume, sendo que o centro é considerado o primeiro isocentro a fornecer uma dose prescrita para radioterapia. Expanda o aprimoramento de contraste de ressonância magnética previamente determinado em 10 pixels em cada direção. Se forem detectadas várias regiões, retenha apenas o maior volume pet, o centro do qual é considerado o segundo isocentro a fornecer uma dose prescrita para radioterapia.Para o primeiro isocentro, entregue uma dose prescrita de 2.000 centigray usando três arcos não coplanares nas posições zero, 45 negativos e negativos 90 graus com uma rotação de pórtico de 120, 120 e 60 graus, respectivamente. Use um tamanho de collimador fixo de 10 por 10 milímetros. No entanto, para tumores menores, use um tamanho apropriado, como cinco por cinco milímetros.Para o segundo isocentro, entregue uma dose prescrita de 800 centigray usando três arcos não coplanares nas posições zero, 45 negativos e negativos 90 graus com uma rotação de pórtico de 120, 120 e 60 graus, respectivamente. Use um tamanho de colisão fixo de um milímetro. Calcule a distribuição da dose dentro do animal e dos parâmetros de entrega do feixe.Para aplicar o método dois, carregue as três diferentes modalidades de imagem no aplicativo MATLAB, como demonstrado anteriormente, em seguida, coloque uma generosa caixa delimitação em torno do aprimoramento de contraste nas vistas transversais, sagital e frontal da imagem PET fet flúor-18 e salve os locais da caixa delimitadora. Depois de finalizar a caixa delimitadora, use o script MATLAB apropriado para determinar V50, V60, V70, V80 e V90 nos isocentros e as dimensões da mandíbula para cada feixe necessário para guiar o colisimador variável motorizado. Para entregar uma dose prescrita de 2.000 centigray distribuídas em 16 vigas para V50 e uma dose de 800 centigray distribuídas em 40 vigas para V60 a V90, selecione o arquivo de saída gerado pelo script MATLAB e importe os 56 feixes no software de planejamento de tratamento.Após verificar se todas as 56 vigas foram importadas corretamente, calcule a distribuição da dose dentro dos parâmetros de entrega do animal e do feixe. Ambos os métodos de radioterapia de pintura de dose baseada em PET foram aplicados em três casos diferentes. O caso um tem uma absorção de PET homogênea esférica, enquanto os casos dois e três têm uma absorção em forma de anel onde a absorção reduzida de PET é provavelmente tecido necrosado.Os histogramas de volume de dose para o método dois estão sistematicamente mais próximos da distribuição de dose ideal do que os do método um. Um volume substancial de tumor recebe irradiação insuficiente nos casos dois e três quando tratado com o método um. Os valores D90 e D50 são consideravelmente menores para o método um do que para o método dois.Idealmente, histogramas de volume Q fazem uma queda acentuada a um valor Q igual a um. O método dois sempre resulta em distribuições de doses mais próximas do objetivo da dose do que o método um. Além disso, os fatores Q globais para o método dois foram superiores aos do método um.Essa metodologia é um passo crucial para o planejamento inverso que geralmente é utilizado na rotina clínica e diminui ainda mais a distância entre a pesquisa de radiação pré-clínica e a clínica.

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Research

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