5.16: Гистоновые варианты центромеры

Варианты гистонов — это белки-гистоны с вариациями структуры и последовательности. Эти варианты можно рассматривать как «мутантные» формы, заменяющие свои канонические аналоги гистонов в нуклеосомах. Специфические посттрансляционные модификации вариантов гистонов делают возможным дальнейшее усложнение хроматина и регулируют тканеспецифическую экспрессию генов. Наиболее распространенные варианты гистонов относятся к семействам гистонов H2A, H2B и линкерных гистонов H1. Однако все больше изучаются и несколько вариантов гистона H3.

Вариант гистона H3: CENP-A

Центросомальный хроматин содержит специализированный гистоновый белок CENP-A, который на 60% схож с каноническим гистоном H3. Он необходим для сборки кинетохор и последующего связывания микротрубочек. Также предполагается, что CENP-A действует как эпигенетическая метка, поддерживающая идентичность центромер. CENP-A распознается и нацеливается на центромеру через домен нацеливания CENP-A (CATD).

Исследования in vitro показали, что центромерные нуклеосомы образуют октомеры с двумя копиями CENP-A, а также двумя копиями гистонов H2A, H2B и H4. Тем не менее, новые исследования на различных эукариотах привели к появлению нескольких конкурирующих моделей структуры нуклеосом, содержащих CENP-A. Согласно гемисомной модели, нуклеосома содержит только одну копию каждого гистона, образуя тетрамер. Кроме того, недавние исследования показали, что нуклеосомы CENP-A регулируют клеточный цикл. Они существуют в виде октамеров в S-фазе и в виде гемисом во время других фаз клеточного цикла.

Нарушение регуляции функций CENP-A связано с нестабильностью хромосом и раком. Некоторые данные указывают на сверхэкспрессию CENP-A при раке толстой кишки, аденокарциноме, опухолях зародышевых клеток яичка, раке молочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме.

центромера ограниченная область на каждой хромосоме, где кинетохора и микротрубочки собраны, чтобы обеспечить верность разделение хроматид во время анафазы клеточного деление. В большинстве эукариот центромера разбита на два хроматина, ядро центромера и перицентрический гетерохроматинный регион. Ядро центромера во всех эукариотах содержит вариант стержневого гистона H3, называется центромерный белок A или CENP-A.

Вместе с тремя Другими основными гистонами, H2A, H2B, H4, CENP-A образует нуклеосоуа, специально для центромера. Функциональный C-терминальный сворнутый домен CENP-A очень хорошо прослеживается среди эукариот. Однако, N-терминалный хвост белка показывает значительные изменения, как по размеру, так и по последовательности.

Ядра центромера в дрожжах Saccharomyces cerevisiae содержат один CENP-A нуклеосому, подключенную к одному митотическому веретену. Таким образом, они упоминаются в качестве точечных центромер. Это регион ядра центромера флангирован примерно на 125-ю парами оснований АТ-насыщенной перицентрической ДНК последовательности.

Этот регион характеризуется нуклеосомами, содержащими метилированный Гистон H3.Хроматин центромера формирует трехмерную структуру, чтобы открыть CENP-A, содержащий нуклеосомы для взаимодействия с кинетохорой и микротрубочкми. Напротив, ядро центромера хромосомы человека имеет иначе организованную нуклеосому CENP-A и обычные нуклеосомы H3.Эти обычные нуклеосомы H3 диметиллированы. Они чередующиеся блоки могут охватывать до пяти мегаоснований в длину и в значительной степени сдерживать короткие, повторяющиеся АТ-насыщенные последовательности ДНК, называемые альфа-сателлитная ДНК, флангированная перицентрическим гетерохроматином ДНК.

Тайминг загрузки CENP-A в нуклеосомы также отличается между видами. Например, в то время как у людей он загружается между анафазой и G1 фазой, в растениях происходит загрузка на поздней фазе G2.