6.11: Теломеры и теломераза

При репликации эукариотической ДНК одноцепочечный фрагмент ДНК остается на конце хромосомы после удаления окончательного праймера. Этот участок ДНК не может быть реплицирован таким же образом, как и остальная часть цепи, поскольку не существует 3’-конца, к которому могла бы прикрепиться вновь синтезированная ДНК. Этот нереплицируемый фрагмент приводит к постепенной потере хромосомной ДНК во время каждой дупликации клетки. Кроме того, он может вызывать реакцию повреждения ДНК ферментами, распознающими одноцепочечную ДНК. Чтобы избежать этого, на концах хромосом присутствует буферная зона, состоящая из повторяющейся нуклеотидной последовательности и белкового комплекса, называемая теломерой, которая защищает концы хромосом.

Теломераза, рибонуклеопротеиновый фермент, состоящий как из РНК, так и из белков, может синтезировать и удлинять утраченную ДНК. Компонент теломеразной РНК (TERC) содержит матричную нуклеотидную последовательность для синтеза теломерных повторов. Длина и последовательность TERC различаются у разных организмов. У инфузорий она составляет около 150 нуклеотидов, тогда как у дрожжей она составляет примерно 1150 нуклеотидов. Белковый компонент, обратная транскриптаза теломеразы (TERT), синтезирует короткие теломерные повторы, используя матричную цепь, присутствующую в TERC.

У млекопитающих теломеры защищены шелтерином, который представляет собой комплекс из шести различных белков: фактор связывания теломерных повторов 1 (TRF1), фактор связывания теломерных повторов 2 (TRF2), защита теломер 1 (POT1), ядерный фактор 2, взаимодействующий с TRF1 ( TIN2), организующий белок TIN2-POT1 (TPP1) и белок-репрессор/активатор 1 (RAP1). Белки, присутствующие в комплексе шелтерина, участвуют в важных функциях, таких как рекрутирование теломеразы, регуляция длины теломер и обеспечение участков связывания для вспомогательных белков.

Экспрессия теломеразы может увеличить продолжительность жизни клетки и позволить ей непрерывно размножаться, что является характерной особенностью раковой клетки. Теломеразная активность наблюдается почти в 90% раковых клеток, что делает их объектом текущих исследований новых методов лечения рака.

теломер является защитным концом хромосомы, составленным из повторяющийся шестинуклеотидный насыщенной гуанином последовательности, Например, TTAGGG у людей. Его длина варьируется от организма к организму в хромосомах человека. Их значение составляет приблизительно 1, 300 2, 500 теломер;и около 8, 300 в мышах.

При репликации ДНК машинерия достигает теломер, она сталкивается с уникальной проблемой:Удаление последнего праймера на конце 5 хромосомы приводит к тому, что праймер 3, свисающий с одиночной телемерической ДНК, невозможно скопировать потому что нет комплементарного ДНК для использования в качестве шаблона для праймера. В связи с проблемой репликации на этом конце, теломеры могут сокращаться с каждым клеточным делением, что в конечном итоге приведет к аресту распространения клетки, также известному как репликативное старение. Однако это возможно предотвратить с помощью телемер-опосредованного синтеза новых теломер повторно.

Теломераза это фермент Состоит из обеих РНК с шаблоном для теломерных повторов и белков. Он привязывается к 3 году теломер повторяется. Белковый компонент, обратная транскриптаза, расширяет теломер ДНК на шесть нуклеотидов одновременно с использованием РНК-последовательности, богатой цитозином дополняет теломер и повторяется в качестве шаблона.

Теломераза затем транслоцирует и повторяет процесс добавления нуклеотидов. Альфа ДНК-полимераза, которая содержит свой подблок примазы, может затем добавить праймер и скопировать расширенную родительскую ДНК-цепь. После того, как теломеры удлиннены, шелтерин, белок из шести подблоков привязывается к двухцепочечному участку из теломер и выступа праймера 3, который остается после снятия праймера.

Этот комплекс затем петляет назад и входит в восходящую ДНК, в результате чего получается петля смещения, или D-петля, вызванная выступом праймера 3 и его привязке к дополнительной последовательности в повторе телемера. Эта вставка цепляет конец теломера, как якорь, на месте формируя большую петлю из теломера, или т-петлю. Связывание шелтерина и формирование Т-образной петли защищает хромосому от деградации, слияния концов, и ненадлежащей активации машинерии для ремонта ДНК.