10.8: Коактиваторы и корепрессоры

Транскрипция генов регулируется синергическим действием нескольких белков, которые образуют комплекс в регуляторном сайте гена. Это наблюдается у эукариот, у которых регуляция экспрессии генов представляет собой сложный процесс. Регуляторные белки у эукариот можно разделить на два типа: регуляторы, которые напрямую связываются со специфическими последовательностями ДНК, и ко-регуляторы, которые связываются с регуляторными белками, но не могут напрямую связываться с ДНК. Эти корегуляторы далее делятся на коактиваторы или корепрессоры в зависимости от их функции.

Отдельный корегулятор может функционировать либо как коактиватор, либо как корепрессор, в зависимости от его роли в связанном с ним комплексе. Например, ко-репрессор транскрипции G9a участвует в активации экспрессии гена рецептора стероидных гормонов наряду с другими коактиваторами, такими как GRIP1 и CARM1. Различные домены белка выполняют эти разнообразные функции. Помимо роли в комплексе, эти регуляторы обладают ферментативной активностью, которая может помочь регулировать экспрессию генов посредством ремоделирования структуры хроматина.

Гистон-ацетилтрансферазы и гистон-деметилазы действуют как коактиваторы; однако сначала они должны быть локализованы в регуляторном участке с помощью активатора транскрипции, чтобы иметь возможность выполнять эти функции. Гистоновые ацетилтрансферазы могут ацетилировать остатки лизина на хвостах гистонов. Ацетилирование раскручивает хроматин и способствует экспрессии генов. С другой стороны, деацетилазы гистонов и метилтрансферазы гистонов действуют как ко-репрессоры. Обе эти модификации приводят к уплотнению структуры хроматина и тем самым к предотвращению экспрессии генов.

Транскрипция регламентирована активаторами и репрессорами-белками, связывающимися с ДНК. В эукариотах, эти белки-регуляторы часто нуждаются в дополнительных белках, которые называются корегуляторами, для правильной работы. Эти корегуляторы связываются с активаторным или репрессорным комплексом.

Однако, они не признают цис-регуляторные последовательности, поскольку они не могут быть связаны непосредственно к ДНК. Транскрипционный регулятор связывается, чтобы помочь регуляторной последовательности, прежде, чем корегулятор ассоциируется. Регуляторы и корегуляторы часто не могут сформировать стабильные комплексы, если только регулятор не связан с ДНК.

В некоторых случаях, молекулы РНК также служат в качестве каркаса для удержания все белков в комплексе вместе. Некоторые из этих корегуляторо это ферменты, которые могут регулировать экспрессию генов, например, таких, как гистон ацетилтрансферазы и деацетилазы. Ацетилтрансферазы являются коактиваторами, которые переносят ацетильную группу к гистону, что приводит к ослаблению связей ДНК и содействует транскрипции.

Деацетилазы являются корепрессорами, которые удаляют группы ацетила, что приводит к более плотной упаковке ДНК вокруг гистонов и предотвращает транскрипцию. Например, корегуляторы SMRT ассоциируются с рецептором гормона щитовидной железы при положительном ответе на гормон и выступает в качестве корепрессора, чтобы ингибировать базальную транскрипцию. Когда гормон связывается с рецептором, SMRT диссоциируется, и коактиватор присоединяется для активации транскрипции.

Однако, когда они связаны с тем же рецептором при отрицательном ответе на гормон, SMRT активирует транскрипцию в отсутствие гормона, тем самым действуя в качестве коактиватора.