10.10: Эукариотические ингибиторы транскрипции

Определенные биохимические процессы, такие как эмбриональное развитие и регуляция роста клеток, зависят от репрессии специфических генов. ДНК-связывающие белки, известные как эукариотические ингибиторы транскрипции, регулируют репрессию экспрессии генов у эукариот. Присутствие этих ингибиторов в необходимом месте и в нужное время в клетке инициируется присутствием гормонов и дополнительных сигналов от других клеток.

Ингибиторы транскрипции эукариот обычно содержат два отдельных домена: ДНК-связывающий домен и репрессорный домен. Репрессорные домены ингибиторов транскрипции могут связываться с другими белками, такими как базальные регуляторы транскрипции, активаторы, коактиваторы и ко-репрессоры. Домены репрессии можно условно классифицировать на основе составляющих их аминокислот, например, домены, богатые аланином, домены, богатые глутамином, и домены, богатые пролином. Их также можно разделить на кислотные или основные домены, а также на гидрофильные или гидрофобные. Эти домены часто взаимозаменяемы, и разные репрессорные домены могут ассоциироваться с одним и тем же ДНК-связывающим доменом.

Ингибиторы транскрипции эукариот могут выполнять свою функцию посредством трех основных механизмов: ингибирования связывания ДНК, блокирования активации и подавления генов.

Ингибирование связывания ДНК либо предотвращает связывание активатора с промотором или энхансерным участком, либо может препятствовать связыванию комплекса инициации транскрипции с участком начала транскрипции или ТАТА-боксом. Это может происходить либо за счет связывания ингибитора с регуляторным или стартовым участком, либо за счет ассоциации ингибирующего домена с активаторами, коактиваторами или белками, участвующими в аппарате транскрипции. Например, у людей ингибитор транскрипции NF-E связывается с блоком CCAAT гена γ-глобина плода и ингибирует связывание активатора CP1.

Блокирующая активация предотвращает попадание сигнала от активатора транскрипции, связанного с промотором или энхансером, к участку начала транскрипции. Это может произойти, когда ингибитор связывается с участком, прилегающим к промотору или энхансеру, как при регуляции c-myc, когда ингибитор myc-PRF связывается рядом с промотором. Это также может происходить за счет связывания ингибитора с активатором, связанным с ДНК. Этот тип репрессии происходит, когда ингибитор GAL80 в дрожжах связывается с активатором GAL4, когда он связан с промотором.

Сайленсинг генов происходит, когда ингибитор либо блокирует, либо дезорганизует комплекс инициации транскрипции, одновременно связываясь с одним из белков, составляющих механизм, и с участком ДНК рядом с участком начала транскрипции, тем самым закрепляя механизм транскрипции. Например, у дрожжей ингибитор α-2 инактивирует гены, специфичные для типа спаривания a, связываясь в виде димера с активатором GRM и с последовательностями ДНК, граничащими с участком связывания GRM.

Ингибиторы транскрипции способны подавлять транскрипцию гена. Они отличаются друг от друга доменом, который привязывается к регуляторным последовательностям на ДНК, и еще одной областью, в которая подавляет транскрипцию. Эти белки могут ингибировать транскрипцию с помощью различных механизмов.

Проще всего это происходит при блокировке привязывания активатора к его цис-регуляторной последовательности, используя один из нескольких отличающихся друг от друга механизмов. В некоторых случаях ингибитор конкурентно привязывается к регуляторной последовательности, тем самым предотвращая привязку активатора. В других случаях ингибитор присоединяется к сайту рядом с сайту привязки активатором, и его домен-репрессор взаимодействует с активатором для предотвращения его привязки к регуляторной последовательности.

Ингибитор также может привязываться конкурентно на сайты привязки факторов общей транскрипции на ДНК и заблокировать сборку транскрипционной машины. Ингибиторы также могут связываться со своими собственными ингибирующими цис-регуляторными последовательностями, предотвращая инициацию транскрипции даже в присутствии активатора в регуляторной области. Один из самых распространённых механизмов, используемый ингибиторами транскрипции использование домена репрессора для набора белковб известных в качестве корепрессоров.

Корепрессоры часто обладают ферментной активностью, и это может заблокировать транскрипцию. Многие многие корепрессоры функционируют как гистонные деацетилазы, гистонные метилтрансферазы, и другие ремодуляторы хроматина. Эти модификации приводят к плотной упаковке ДНК в нуклеосоме и ограничению доступа транскрипционных факторов и полимеразы к их регуляторным сайтам, таким образом ингибируя транскрипцию.