10.11: Комбинаторный генный контроль

Комбинаторный генный контроль — это синергетическое действие нескольких транскрипционных факторов по регуляции экспрессии одного гена. Отсутствие одного или нескольких из этих факторов может привести к значительной разнице в уровне экспрессии или репрессии генов.

Экспрессия более 30 000 генов контролируется примерно 2000-3000 факторами транскрипции. Это возможно, поскольку один фактор транскрипции может распознавать более одной регуляторной последовательности. Специфичность экспрессии генов достигается за счет того, что эти белки работают друг с другом в различных комбинациях, регулируя экспрессию разных генов.

Комбинаторный контроль генов осуществляется посредством нескольких различных механизмов. У дрожжей описаны три различных механизма. В системе ожидания-активации все транскрипционные факторы, необходимые для регуляции экспрессии гена, связываются с ДНК и активируют транскрипцию только при получении сигнала. Например, факторы транскрипции, которые регулируют гены, необходимые в поздней фазе G1 клеточного цикла, связываются с регуляторным участком своих генов-мишеней в ранней G1. Однако они индуцируют транскрипцию только тогда, когда циклин-протеинкиназа активируется в поздней фазе G1.

При комбинаторном контроле совместной фазы факторы транскрипции, необходимые в первую очередь для определенной фазы клеточного цикла, остаются прикрепленными к регуляторной последовательности на протяжении всего клеточного цикла и совместно участвуют в регуляции генов во время других фаз. Например, SBF и Fkh2 — два фактора транскрипции, которые в первую очередь участвуют в регуляции генов, которые должны экспрессироваться в фазах G1 и G2 соответственно. Однако некоторые важные гены, которые должны экспрессироваться в S-фазе, также регулируются совместным действием SBF и Fkh2.

Комбинация совместных процессов включает использование одного фактора транскрипции, которому помогают различные комбинации других факторов транскрипции для регуляции различных клеточных процессов. Например, факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов, необходимых в фазе G1 клеточного цикла, также участвуют в регуляции генов, необходимых для процесса спаривания, в сочетании с другим набором регуляторов.

Экспрессия большинства генов регулируется более чем одним коэффициентом транскрипции, когда многие гены включаются и выключаются с помощью различных комбинаций протеинов. Этот комбинаторный генный контроль позволяет эукариотам точно контролировать транскрипцию. Комбинаторный ген управления может регулировать, будет ли ген транскрибирован, а также насколько эффективной будет транскрипция.

Рассмотрим три фактора транскрипции, A, B, и C, которые влияют на транскрипцию гена X.Если А отсутствует, ген X.не будет транскрибирован. Если C отсутствует, ген X.не будет транскрибирован. И если B отсутствует, эффективность траскрибции уменьшится.

Таким образом, комбинация всех трех регуляторов необходима для высоких уровней транскрипции гена X.Транскрипционный регулятора может принять участие в регламенте нескольких генов. A вместе с B и С делает возможной транскрипцию гена X, но А вместе с другой транскрипционным фактором D может стимулировать транскрипцию другого гена, Y Это позволяет нескольким факторам транскрипции регулировать большое количество генов. Факторы транскрипции классифицируются в различные семейства и могут функционировать синергитически, либо с другими белками из этого же семейства, или с иными, из различных семейств.

Факторы транскрипции, принадлежащие семейству Pou регулируют гены с различными функциями, от поддержания порядка до дифференциации клетки. Однако, очень мало белков в этом семействе всего 15 из них относится к человеку. Их способности выполнять различные функции зависит от их координации с другими транскрипционными фоакторами из различных семейств.

Комбинаторный генный контроль необходим для in vitro перепрограммирования дифференцированных клеток. Выражение транскрипционных факторов Oct-4, Sox-2, KLF-4, и c-Myc в соматических клетках может инициировать преобразование стволовых клеток. Перепрограммирование не происходит в отсутствие каких-либо из первых трех белков.

И отсутствие c-Myc приводит к низкой эффективности перепрограммирования. Комбинаторный контроль из всех четырех факторов необходим для формирования индуцированного полипотентного ствола клетки.