10.13: Главные регуляторы транскрипции

Главные регуляторы транскрипции – это регуляторные белки, которые преимущественно отвечают за регулирование экспрессии нескольких генов. Часто эти гены работают совместно, управляя  сложным процессом. Активация главного регулятора транскрипции может привести к каскаду активаций транскрипции, необходимых для такого результата. Эти регуляторы могут напрямую связываться с регуляторными последовательностями различных задействованных генов, или они могут косвенно регулировать транскрипцию путем связывания с регуляторными последовательностями дополнительных регуляторов транскрипции и индуцировать их производство. Экспрессия определенного фенотипа в организме часто находится под контролем одного или двух главных регуляторов транскрипции. Значимость этих регуляторов в функционировании организмов и экспрессии патологических фенотипов делает их идеальными мишенями для исследований при разработке лекарств.

MEF2C – главный регулятор транскрипции, который в основном отвечает за развитие рака груди. Он принадлежит к семейству активаторов транскрипции Mef2, ответственных за дифференцировку и развитие клеток. Есть несколько характерных особенностей MEF2C, которые демонстрируют его функцию в качестве главного регулятора транскрипции.  Он состоит из двух ДНК-связывающих доменов – Mef2 и MADS-бокс. Домен Mef2 известен своими функциями связывания ДНК с высоким сродством и димеризации. MEF2C также имеет сайты связывания для TEAD1, корегулятора, который отвечает за усиление транскрипции; MAPK7, фактора транскрипции, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток; EP300, фактора транскрипции, участвующего в регуляции роста и деления клеток; и нескольких гистоновых деацетилаз, таких как HDAC4, HDAC7 и HDAC9.

Экспериментальный анализ показал, что MEF2C может напрямую регулировать многие гены, ответственные за онкогенный фенотип.  Он также может косвенно регулировать фенотип, активируя другие факторы транскрипции: 1896 генов и 2156 регуляторных взаимодействий второго порядка, а также 5852 гена и 18801 взаимодействий третьего порядка.