10.13: Главные регуляторы транскрипции

Главные регуляторы транскрипции — это регуляторные белки, которые преимущественно отвечают за регуляцию экспрессии множества генов. Часто эти гены работают согласованно, управляя сложным процессом. Активация главного регулятора транскрипции может привести к каскаду активации транскрипции, необходимому для этого результата. Эти регуляторы могут напрямую связываться с регуляторными последовательностями различных вовлеченных генов или косвенно регулировать транскрипцию путем связывания с регуляторными последовательностями дополнительных регуляторов транскрипции и индуцировать их продукцию. Экспрессия определенного фенотипа в организме часто находится под контролем одного или двух главных регуляторов транскрипции. Значение этих регуляторов в функционировании организмов и проявлении фенотипов заболеваний делает их идеальными объектами для исследований по разработке лекарств.

MEF2C — главный регулятор транскрипции, который преимущественно ответственен за развитие рака молочной железы. Он принадлежит к семейству активаторов транскрипции Mef2, ответственных за дифференцировку и развитие клеток. Существует несколько характерных особенностей MEF2C, которые демонстрируют его функцию главного регулятора транскрипции. Он состоит из двух ДНК-связывающих доменов — Mef2 и MADS-box. Домен Mef2 известен своей высокой аффинностью связывания ДНК и функцией димеризации. MEF2C также имеет сайты связывания для TEAD1, корегулятора, отвечающего за усиление транскрипции; MAPK7, фактор транскрипции, регулирующий пролиферацию и дифференцировку клеток; EP300, транскрипционный фактор, участвующий в регуляции роста и деления клеток; и несколько деацетилаз гистонов, таких как HDAC4, HDAC7 и HDAC9.

Экспериментальный анализ показал, что MEF2C может напрямую регулировать многие гены, ответственные за онкогенный фенотип. Он также может косвенно регулировать фенотип, активируя другие факторы транскрипции: 1896 генов и 2156 регуляторных взаимодействий второго порядка и 5852 гена и 18801 взаимодействий третьего порядка.

много сложных клеточных процессов управляются с помощью нескольких ключевых транскрипционных факторов, известных как мастер регуляторы транскрипции. Эти главные регуляторы продвигают или препятствуют транскрипции групп генов, таких, как те, которые требуются для дифференциации клетки. Эти важные белки могут функционировать напрямую или косвенно регулировать экспрессию гена.

Мастер-регуляторы транскрипции могут напрямую связываться в цис-регуляторными последовательности для управления транскрипцией несколько генов, замешанных в соответствующих ответах клеток. MyoD транскрипционный регулятор-мастер требуется для дифференциация мышечных клеток. Он связывается с цис-регуляторной последовательностью сотен генов, участвующих в развитии мышц, включая тяжёлую цепь миозина, моторного протеина, найденного в мышцах, и десмина, специфичного для мышц филамента-медиатора.

Основные регуляторы транскрипции, также могут действовать косвенно связываясь с цис-регуляторными последовательностями, которые контролируют производство других факторов транскрипции. MyoD связывается с регуляторными последовательностями, и это вызывает выражение другие факторов транскрипции, например, специфичный для миоцитов энхансер фактор-2, то есть регулирующий дополнительные гены, необходимые для развития и ремонта мышечной ткани. Мастер-регуляторы часто работают вместе для продвижения дифференциации клетки.

Главные регуляторы Oct4 и Sx2 работают вместе чтобы регулировать экспрессию ZFP-206. Этот фактор транскрипции необходимо выразить в высшей степени в эмбриональном стволе клеток мышей и людей, чтобы активировать дифференциацию клеток. Аналогично, вместе, PPAR-gamma И C/EBP-альфа-вызвают развитие адипоцитов или жирных клеток, связываясь с сайтами цис-регулирования белков, специфичных для адипоцитов.

Кроме того, PPAR-gamma и C/EBP-ALPHA, каждый, связывается в сайтом регуляции транскрипции другого фактора, создавая петлю положительного отзыва для увеличения транскрипции во время дифференциации.