10.14: Эпигенетическая регуляция

Эпигенетические механизмы играют важную роль в здоровом развитии. И наоборот, точно регулируемые эпигенетические механизмы нарушаются при таких заболеваниях, как рак.

У большинства млекопитающих у самок две X-хромосомы (XX), а у мужчин - X- и Y-хромосомы (XY). Х-хромосома содержит значительно больше генов, чем Y-хромосома. Следовательно, чтобы предотвратить избыточную экспрессию сцепленных с Х-хромосомами генов у женщин, одна из двух Х-хромосом случайно заглушается во время раннего развития. Этот процесс, называемый инактивацией Х-хромосомы, регулируется метилированием ДНК. Ученые обнаружили большее метилирование ДНК в промоторных участках генов на неактивной Х-хромосоме, чем у ее активного аналога. Метилирование ДНК предотвращает прикрепление аппарата транскрипции к промоторной области, тем самым подавляя транскрипцию гена.

Аномальное метилирование ДНК играет важную роль в развитии рака. Промоторная область большинства генов содержит участки нуклеотидов цитозина и гуанина, связанные фосфатной группой. Эти области называются островами CpG. В здоровых клетках CpG-островки не метилированы. Однако в раковых клетках CpG-островки в промоторных областях генов-супрессоров опухолей или регуляторов клеточного цикла чрезмерно метилированы. Метилирование отключает экспрессию этих генов, позволяя раковым клеткам быстро и бесконтрольно делиться.

Эпигенетическое регулирование относится к изменениям в экспрессии генов, которые могут быть унаследованы без изменений генетической последовательности. Это происходит во время нормального хода развития, и может быть также вызвано экологическими факторами такими как диета, воздействие токсичных веществ и стресс. Происходит эпигенетическое регулирование тремя основными механизмами.

Метилирование ДНК, модификация гистона и РНК-основанные процессы. При метилировании ДНК, метил, группы CH3, добавлены к специфическим основаниям. Это изменяет способность регуляторных белков, таких как факторы транскрипции, связываться с ДНК, что обычно предотвращает ген от транскрибирования.

Модификации гистона включают в себя добавление химических групп, таких как метил или ацетил, к белкам гистонов вокруг которых оборачивает себя ДНК, чтобы сформировать хроматин. Эти изменения влияют на то, как плотно хроматин сложен. Или открывая его, сделав проще для транскрибирования, или конденсируя, запрещая транскрипцию.

Различные типы РНК могут также имеют эпигенетические эффекты. Включая микроРНК и малые интерферирующие РНК, которые могут изменять структуру хроматина, и информационной РНК, которая может быть метилирована, изменяя трансляцию гена. Каким бы ни был механизм, эти изменения передаются дочерней клетке.

И иногда даже передаются через поколения людей, создавая долговременные фенотипические изменения без изменений генома.