8.19: Альтернативный сплайсинг РНК

Альтернативный сплайсинг РНК – это регулируемый сплайсинг экзонов и интронов для получения различных зрелых мРНК из одной пре-мРНК. В отличие от конститутивного сплайсинга, когда один ген производит один тип мРНК, альтернативный сплайсинг позволяет организму производить несколько белков из одного гена и играет важную роль в разнообразии белков.

Существует пять типов альтернативного сплайсинга РНК, которые различаются способами удаления или сохранения сегментов пре-мРНК в зрелой мРНК. Первый тип – это пропуск экзонов, когда некоторые экзоны вместе со всеми интронами выборочно удаляются. Это наиболее распространенный вид альтернативного сплайсинга, наблюдаемый у людей. Второй тип, сохранение интрона, возникает, когда определенный интрон сохраняется в зрелой мРНК, а другие удаляются. Этот тип сплайсинга более распространен у растений, чем у людей. В третьем и четвертом типах альтернативного сплайсинга в конкретных экзонах выбираются альтернативные 5' или 3’ сайты сплайсинга, соответственно. Это изменение 5' и 3' сайтов сплайсинга укорачивает или удлиняет экзон, что приводит к различным типам зрелых мРНК. Этот тип альтернативного сплайсинга встречается как у людей, так и у растений. Последний и самый редкий тип альтернативного сплайсинга РНК – это взаимоисключающие экзоны, когда из двух экзонов сохраняется только один, а другой удаляется.

Альтернативный сплайсинг регулируется различными цис-действующими элементами и транс-действующими факторами. Цис-действующие элементы – это последовательности ДНК, которые присутствуют рядом со структурными генами, тогда как транс-действующие факторы – это другие молекулы, которые связываются с ДНК. При альтернативном сплайсинге РНК цис-действующие элементы в основном состоят из энхансеров и сайленсеров, специфичных для экзонов и интронов.  Транс-действующие факторы, такие как SR белки (серин/аргинин-богатые факторы сплайсинга), могут связываться с энхансерами сплайсинга экзона или интрона, чтобы помочь аппарату сплайсинга распознавать слабые сайты сплайсинга. С другой стороны, такие белки, как гетерогенные ядерные рибо­нуклеопротеины, связываются с сайленсерами сплайсинга экзона или интрона, чтобы предотвратить сплайсинг, маскируя сайты сплайсинга от сплайсосомы.

Альтернативный сплайсинг РНК распространен у высших эукариот. Альтернативному сплайсингу подвергается почти 95% генов человека, следовательно, дефекты его аппарата могут значительно нарушить функцию органов и привести к раку и другим болезням, включая неврологические и сердечные заболевания. У людей  мутации, которые непосредственно влияют на сплайсинг пре-мРНК, составляют более 15% генетических заболеваний, таких как прогерия Хатчинсона-Гилфорда и бета-талассемия.