19.6: Цепь переноса электронов: комплекс I и II

Митохондриальная цепь переноса электронов (ETC) является основной системой генерации энергии в эукариотических клетках. Однако митохондрии также продуцируют цитотоксические активные формы кислорода (АФК) из-за большого потока электронов во время окислительного фосфорилирования. В то время как комплекс I является одним из основных источников супероксидных радикалов, продукция АФК комплексом II встречается редко и может наблюдаться только в раковых клетках с мутировавшими комплексами.

Генерация АФК регулируется и поддерживается на умеренном уровне, необходимом для нормальных клеточных сигнальных процессов в здоровой клетке. Тем не менее, раковые клетки обладают более высокой антиоксидантной способностью, что позволяет поддерживать АФК на уровне, который запускает проопухолевые пути, не вызывая гибели раковых клеток. Таким образом, раковые клетки имеют измененную окислительно-восстановительную среду, при этом высокая скорость производства АФК уравновешивает высокую скорость удаления АФК. Эта уникальная особенность раковых клеток делает их более чувствительными к изменению уровня АФК, чем нормальные клетки. Ингибирующие соединения, которые препятствуют регулярному потоку электронов в ETC, также могут запускать путь гибели митохондриальных клеток. Например, ингибиторы ЭТЦ, такие как метформин, ресвератрол и фенретинид, нарушают нормальное функционирование дыхательных комплексов. Это вызывает повышенную выработку АФК до уровня, превышающего антиоксидантную способность раковых клеток, что приводит к их гибели.

Комплекс I ингибируется метформином, активируемой АМФ протеинкиназой, которая блокирует митохондриальные дыхательные функции и индуцирует запрограммированную гибель клеток в нескольких типах раковых клеток, включая клетки поджелудочной железы и рака молочной железы. Мутации в комплексе II, хотя и редкие, могут приводить к опухолям сонного тела – органа чувств периферической нервной системы.

Помимо рака, аномальная активность или дефицит комплексов электронно-транспортных цепей связан с нейродегенеративными заболеваниями человека. Например, при болезни Паркинсона наблюдается недостаток функции комплекса I типа. Аналогичным образом, дефекты в комплексе II были связаны с болезнью Хантингтона.