14.2:

14.2: Канонический сигнальный путь Wnt

Canonical Wnt Signaling Pathway

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Canonical Wnt Signaling Pathway

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

14.1: Notch Signaling Pathway

14.3: Hedgehog Signaling Pathway

8,786 Views

•

02:54 min

•

April 07, 2021

Overview

Ген, кодирующий основные сигнальные молекулы сигнальных путей Wnt (белки Wnt), был открыт почти четыре десятилетия назад Нюсляйном-Фольхардом и Вишаузом. Они идентифицировали и первоначально назвали ген «бескрылый» (wg) в честь фенотипа, обнаруженного во время их знаменательного генетического скрининга у дрозофил на предмет дефектов строения тела. Примерно в то же время другой исследователь по имени Гарольд Вармус обнаружил, что мышиный опухолевый вирус активирует гомолог wg млекопитающих, Int-1, что приводит к образованию опухолей у мышей. Следовательно, это семейство генов было названо “Wnt” – сочетание бескрылых и интегрированных названий генов.

Механизм передачи сигналов Wnt

Белки Wnt, секретируемые сигнальной клеткой, активируют Frizzled рецепторы на клетке-мишени посредством паракринной или аутокринной сигнализации. Сигнальный путь может впоследствии протекать по трем различным путям. В двух словах, в отличие от канонического сигнального пути Wnt, который зависит от β-катенина, неканонические пути не зависят от β-катенина и используют различные вторичные мессенджеры. Тем не менее, согласно последним открытиям, эти пути не являются автономными и имеют значительное перекрытие и перекрестные связи между ними.

Сигнальные функции Wnt и связанные с ними заболевания

Белок Wnt эволюционно консервативен у всех животных. Он играет центральную роль в опосредовании межклеточной коммуникации во время эмбрионального развития, а также в гомеостазе тканей взрослого человека. Учитывая решающую роль передачи сигналов Wnt в таких моделях развития, как дифференцировка клеток, поляризация и миграция, связь этого пути с прогрессированием рака предсказуема. Аберрантная передача сигналов Wnt уже давно считается основной причиной колоректального рака.

В связи с жизненно важной ролью передачи сигналов Wnt в развитии нервной системы и его заметностью в синапсе, недавно появились данные, подтверждающие его роль в старении мозга и даже в болезни Альцгеймера. Кроме того, нарушение регуляции пути Wnt связано с костными и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Transcript

Белки семейства Wnt — это секретируемые, модифицированные липидами гликопротеины, получившие свое название от сочетания гена Wingless у дрозофилы и гена Integrated у позвоночных — оба из которых кодируют белки Wnt.

Это семейство белков регулирует консервативный сигнальный путь, который контролирует многочисленные критические события развития у всех животных.

Например, Wnt играет роль в определении судьбы клеток — выживут, будут ли они делиться или подвергнуться апоптозу, — а также в подвижности и полярности клеток, органогенезе и обновлении стволовых клеток.

У человека присутствует 19 различных белков Wnt, которые могут регулировать гены тремя различными путями.

Во всех трех этих путях передача сигналов в клетках-мишенях опосредована трансмембранными рецепторами, называемыми Frizzled рецепторами, а также коререцепторами, такими как белки, связанные с липопротеинами низкой плотности, или LRP.

Белок Wnt связывается с этими белками, образуя комплекс Wnt-Frizzled-coreceptor.

Но на этом этапе три пути расходятся.

Канонический путь, известный как путь Wnt β-катенина, регулирует расщепление белка β-катенина, который играет важную роль в регуляции транскрипции генов, а также является важной частью комплекса кадгерин-катенин-актин во время межклеточной адгезии.

В отсутствие Wnt-сигнализации цитозольный β-катенин постоянно фосфорилируется и убиквитинируется деградационным комплексом для деградации протеасомой.

Тем не менее, связывание белка Wnt с белком Frizzled и LRP прерывает активность комплекса деградации с помощью фосфопротеина, называемого dishevelled, который помогает в привлечении аксина, GSK3 и CK1 — основных компонентов комплекса деградации к мембране.

Это приводит к повышению уровня цитоплазматического β-катенина и его транслокации в ядро, где он связывается с транскрипционными факторами семейства Т-клеток, вытесняя репрессор Gro и индуцируя экспрессию генов-мишеней Wnt.

Двумя наиболее заметными генами-мишенями Wnt являются циклин D1 и c-myc. Они оба являются онкогенами, которые регулируют стимуляцию роста и пролиферации клеток, а также их гибель.

Их чрезмерная экспрессия из-за аномалии в сигнальном пути Wnt может привести к неконтролируемому росту и пролиферации клеток и, в конечном итоге, к прогрессированию рака.

Key Terms and definitions

Learning Objectives

Questions that this video will help you answer

This video is also useful for

Tags

Канонический сигнальный путь Wnt белки Wnt бескрылый ген растрепанные рецепторы паракринная сигнализация аутокринная сигнализация неканонические пути β-катенинзависимый путь вторичные мессенджеры межклеточная коммуникация эмбриональное развитие тканевый гомеостаз ассоциированные заболевания