Канонический сигнальный путь Wnt

Белки семейства Wnt — это секретируемые, модифицированные липидами гликопротеины, получившие свое название от сочетания гена Wingless у дрозофилы и гена Integrated у позвоночных — оба из которых кодируют белки Wnt.

Это семейство белков регулирует консервативный сигнальный путь, который контролирует многочисленные критические события развития у всех животных.

Например, Wnt играет роль в определении судьбы клеток — выживут, будут ли они делиться или подвергнуться апоптозу, — а также в подвижности и полярности клеток, органогенезе и обновлении стволовых клеток.

У человека присутствует 19 различных белков Wnt, которые могут регулировать гены тремя различными путями.

Во всех трех этих путях передача сигналов в клетках-мишенях опосредована трансмембранными рецепторами, называемыми Frizzled рецепторами, а также коререцепторами, такими как белки, связанные с липопротеинами низкой плотности, или LRP.

Белок Wnt связывается с этими белками, образуя комплекс Wnt-Frizzled-coreceptor.

Но на этом этапе три пути расходятся.

Канонический путь, известный как путь Wnt β-катенина, регулирует расщепление белка β-катенина, который играет важную роль в регуляции транскрипции генов, а также является важной частью комплекса кадгерин-катенин-актин во время межклеточной адгезии.

В отсутствие Wnt-сигнализации цитозольный β-катенин постоянно фосфорилируется и убиквитинируется деградационным комплексом для деградации протеасомой.

Тем не менее, связывание белка Wnt с белком Frizzled и LRP прерывает активность комплекса деградации с помощью фосфопротеина, называемого dishevelled, который помогает в привлечении аксина, GSK3 и CK1 — основных компонентов комплекса деградации к мембране.

Это приводит к повышению уровня цитоплазматического β-катенина и его транслокации в ядро, где он связывается с транскрипционными факторами семейства Т-клеток, вытесняя репрессор Gro и индуцируя экспрессию генов-мишеней Wnt.

Двумя наиболее заметными генами-мишенями Wnt являются циклин D1 и c-myc. Они оба являются онкогенами, которые регулируют стимуляцию роста и пролиферации клеток, а также их гибель.

Их чрезмерная экспрессия из-за аномалии в сигнальном пути Wnt может привести к неконтролируемому росту и пролиферации клеток и, в конечном итоге, к прогрессированию рака.