17.4:

17.4: Положительные молекулы-регуляторы

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Positive Regulator Molecules

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

Previous Video

17.3: The Cell Cycle Control System

Next Video

17.5: Inhibition of Cdk Activity

5,288 Views

•

02:39 min

•

April 07, 2021

Overview

В результате деления митотических клеток образуются дочерние клетки, которые в точности напоминают родительскую. Тем не менее, ошибки в репликации ДНК или распределении генетического материала могут привести к генетическим мутациям, которые могут передаваться каждой новой клетке, образованной из образовавшейся аномальной клетки. Размножение таких мутантных клеток ограничено с помощью механизмов контрольных точек, присутствующих на разных стадиях клеточного цикла. Эти контрольные точки включают в себя молекулы-регуляторы, которые либо стимулируют, либо ослабляют события клеточного цикла.

Белки, такие как циклин и циклин-зависимые киназы, являются положительными молекулами-регуляторами, ответственными за протекание клеточного цикла через различные контрольные точки. Первоначально циклины были названы так потому, что их синтез и деградация имеют циклическую схему. Существует, по крайней мере, четыре функциональных циклина, концентрация которых предсказуемо колеблется в течение клеточного цикла. Когда клетка переходит на следующую стадию, циклины предыдущей фазы разрушаются. Именно изменения концентрации циклинов запускают различные события клеточного цикла.

Циклины образуют активный комплекс с протеинкиназами, которые могут фосфорилировать специфические белки-мишени в течение клеточного цикла. Поскольку эти киназы нуждаются в циклине для активации, их называют циклин-зависимыми киназами или Cdk. В отсутствие циклина Cdk неактивны, а при отсутствии полностью активированного комплекса циклин/Cdk клетка не может пройти через контрольные точки.

Молекулы положительного регулятора экспрессируются генами, которые принадлежат к группе, называемой протоонкогенами. Когда они мутируют, они становятся онкогенами, которые заставляют клетку стать раковой. Например, мутация, которая заставляет Cdk становиться активными даже в отсутствие циклина, может привести к тому, что мутантная клетка будет непрерывно проходить через контрольные точки, что приведет к неконтролируемому росту и пролиферации.

Transcript

Молекулы-регуляторы положительного фактора способствуют переходу через различные стадии клеточного цикла за счет взаимодействия двух белковых групп: циклинов и циклин-зависимых киназ или Cdk.

Клетки млекопитающих содержат около девяти Cdk, четыре из которых, Cdk1, Cdk6, Cdk4 и Cdk2, участвуют в клеточном цикле.

Активность и специфичность любого конкретного Cdk зависит от связывания циклинов. Циклины подразделяются на циклины G1, G1/S, S или M, и их экспрессия специфична для стадии, которую они запускают

Например, в фазе G1 циклин D связывается с Cdk4 и Cdk6, продвигая клетку в позднюю фазу G1.

Далее циклин Е накапливается и образует комплекс с Cdk2. Комплекс циклина E-Cdk2 вместе с циклином D-Cdk4/6 запускает переход G1 в S, который необратимо вовлекает клетки в цикл.

В начале S-фазы циклин-Е остается повышенным и связанным с Cdk2. Кроме того, уровень циклина-А повышается и соединяется с Cdk2. Оба комплекса непосредственно отвечают за репликацию ДНК.

Несмотря на то, что уровень циклина Е падает, уровень циклина-А остается высоким на протяжении S и G2-фаз. При переходе G2-M уровень циклина А падает, а уровень циклина В повышается.

Циклин B соединяется с Cdk1, запуская начало митоза. Уровни митотических циклинов падают в середине митоза, тем самым инактивируя Cdk.

Неактивный Cdk имеет белковую петлю, которая блокирует доступ белка субстрата к активному центру. Только когда определенный циклин связывается с Cdk, петля удаляется от активного центра, тем самым частично активируя Cdk.

Полная активация комплекса Cdk-циклин зависит от другого фермента под названием Cdk, активирующего киназу или CAK.

CAK фосфорилирует аминокислоту вблизи активного центра, вызывая конформационные изменения в Cdk, позволяя комплексу Cdk-циклин фосфорилировать свои целевые белки и индуцировать специфические события на стадии клеточного цикла.