17.5: Ингибирование активности Cdk

Упорядоченное развитие клеточного цикла зависит от активации белка Cdk путем связывания с его партнером по циклину. Тем не менее, клеточный цикл должен быть ограничен при претерпевании аномальных изменений. Большинство видов рака коррелируют с дерегуляцией клеточного цикла, и поскольку Cdk являются центральным компонентом клеточного цикла, ингибиторы Cdk широко изучаются для разработки противоопухолевых агентов. Например, циклин D связывается с несколькими Cdk, такими как Cdk 4/6, образуя активный комплекс. Затем комплекс циклина D-Cdk4/6 фосфорилирует и инактивирует белок ретинобластомы (Rb), супрессор опухолей, способствуя фазовому переходу G1-S в клеточный цикл. В нормальных клетках белок Rb реактивируется за счет регуляции активности Cdk, тем самым предотвращая аномальные переходы клеточного цикла.

Существует, по крайней мере, три известных механизма, с помощью которых регулируется активность Cdk – деградация циклина, ингибирующее фосфорилирование или связывание ингибирующих белков. Мутации, препятствующие этим механизмам, приводят к Cdk-опосредованному онкогенезу.

Поскольку Cdk 4/6 играет существенную роль в образовании опухолей, для клинического использования было разработано несколько ингибиторов Cdk. Самые последние из них являются селективными для Cdk4 и Cdk6. Существует, по крайней мере, три клинически одобренных ингибитора Cdk 4/6: абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб. Эти ингибиторы связываются с карманом АТФ Cdk 4 и 6, инактивируя комплексы циклина D-Cdk4/6, что приводит к активации белка Rb и последующей остановке клеточного цикла. В некоторых случаях остановка клеточного цикла, опосредованная ингибиторами, вызывает увеличение апоптоза в опухолевых клетках.

Ингибирование клеточного цикла и последующая запрограммированная гибель клеток являются наиболее распространенными механизмами ингибиторов Cdk4/6. Тем не менее, недавнее исследование на мышиных моделях рака молочной железы показало, что ингибирование Cdk4/6 также может привести к серьезным иммуногенным эффектам. В ходе исследования ингибитор Cdk, по-видимому, усиливал антигенпрезентативную способность опухолевых клеток, тем самым позволяя цитотоксическим Т-клеткам распознавать и уничтожать опухолевые клетки.