18.11: Отделение сестринских хроматид

При переходе от профазы к метафазе происходит снижение когезии вдоль хромосомных плеч, что приводит к разрешению сестринских хроматид. Тем не менее, остаточные когезиновые связи остаются для удержания сестринских хроматид вместе до перехода из метафазы в анафазу. Остаточное соединение предотвращает преждевременное разделение сестринских хроматид, блокируя риски анеуплоидии в дочерних клетках.

При наступлении анафазы активируется сепараза – протеолитический фермент. Активированная сепараза расщепляет субъединицу Scc1 остаточных когезиновых колец, что приводит к полной потере когезии. Сестринские хроматиды разделяются при отсутствии силы, удерживающей их вместе. Отсутствие сцепления позволяет силам, направленным к полюсам, напрягающимся вдоль микротрубочек, притягивать разделенные хроматиды к полюсам веретена.

На ранних стадиях митоза контрольная точка сборки веретена (SAC) запрещает создание анафазного комплекса или циклосомы (APC/C) из убиквитинирующих белков, таких как секурин и М-фазные циклины, деградация которых необходима для анафазы. Только когда каждая хромосома правильно выравнивается на митотическом веретене, SAC деактивируется, чтобы обеспечить фосфорилирование и активацию регуляторных субъединиц APC/C – CDC20 и CDH1.

CDC20 фосфорилируется Cdk1/циклином B с образованием активного APC/C-CDC20. Затем активный APC/C-CDC20 катализирует деградацию секурина, циклина А и циклина В, способствуя анафазному переходу. Поскольку активность Cdk зависит от циклина, деградация циклина B приводит к потере активности Cdk1. Потеря комплекса Cdk1/циклин B инактивирует APC/C-CDC20, но активирует другую регуляторную субъединицу, APC/C-CDH1, которая сигнализирует о завершении перехода от метафазы к анафазе. Активный APC/C-CDH1 облегчает митотический выход и стабилизирует последующую фазу G1, предотвращая преждевременное накопление митотических циклинов.

Переключение в деятельности APC/C-CDC20 и APC/C-CDH1 имеет два существенных последствия. Во-первых, эти регуляторные субъединицы вызывают перекрывающиеся, но различающиеся специфичности субстрата и тем самым способствуют упорядоченному переходу клеточного цикла. Во-вторых, CDC20 и CDH1 регулируются с помощью различных механизмов. Когда APC/C-CDC20 активен, CDH1 подвергается ингибирующему фосфорилированию циклином B/Cdk1, предотвращая его связывание с APC/C. Напротив, активность CDC20 ингибируется митотическим комплексом контрольных точек — мультибелком (BUBR1, BUB3, CDC20 и MAD2), активируемым SAC.