Рак возникает из-за мутаций в критических генах, которые позволяют здоровым клеткам избегать регуляции клеточного цикла и приобретать способность к размножению бесконечно. Несмотря на то, что рак возникает в результате одной мутации в одной из клеток-оригинаторов, он прогрессирует, когда мутантные клеточные линии продолжают получать все больше и больше мутаций и, в конечном итоге, становятся злокачественными. Например, хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается первоначально как нелетальное увеличение количества лейкоцитов, которое прогрессивно увеличивается в течение нескольких лет, прежде чем перейти в летальное состояние.

Мутации в геноме могут возникать из-за ошибок во время репликации ДНК или повреждения ДНК, вызванного канцерогенами – агентами, которые могут вызвать вызывающие рак мутации в гене. Такие мутации могут быть либо точечными; Например, воздействие канцерогена аристолохиновой кислоты вызывает замещение оснований от А до Т. Мутации также могут быть инделами, крупномасштабными хромосомными делециями и транслокацией, как это наблюдается при мутациях генов BRCA1 и BRCA2 рака молочной железы. Клетки ХМЛ имеют Филадельфийскую хромосому, в которой часть хромосомного сегмента перемещена между хромосомами 9 и 22.

Эволюция раковых клеток из нормальных клеток описывается как пример дарвиновской эволюции, где каждая критическая для рака мутация естественным образом отбирается и фиксируется в популяции. Развитие рака, как правило, требует значительного количества независимых, редких генетических мутаций и эпигенетических изменений в линии одной клетки. Это может быть причиной увеличения заболеваемости раком в зависимости от возраста. Например, средний возраст постановки диагноза рака молочной железы у пациентов составляет 61 год; Для колоректального рака он составляет 68 лет, а для рака легких – 70 лет.