20.9: Ген Ras

Белки, кодируемые геном Ras, являются регуляторами сигнальных путей, контролирующих пролиферацию, дифференцировку или выживание клеток. Семейство Ras-гена у человека состоит из трех основных членов: HRas, NRas и KRas. Эти гены кодируют четыре функционально различных, но тесно связанных белка — HRas, NRas, KRas4A и KRas4B. Участие мутантных генов Ras в развитии рака человека было впервые обнаружено в 1982 году и является одной из наиболее распространенных причин онкогенеза человека.

Ras — это суперсемейство малых белков ГТФазы, которые облегчают передачу сигналов, непрерывно переключаясь между активной ГТФ-связанной формой и неактивной ГТФ-связанной формой, тем самым действуя как молекулярные переключатели. Обмен ВВП с ГТФ, осуществляемый факторами обмена гуаниновых нуклеотидов или ГЭФ, включает белки Ras. Белки, активирующие ГТФазу или GAP, катализируют гидролиз ГТФ до GDP, отключая белки Ras. Активный Ras-GTP связывает и активирует расположенные ниже по потоку эффекторные молекулы, участвующие в клеточном росте и передаче сигналов пролиферации.

Некоторые специфические точечные мутации, такие как в кодонах 12, 13 или 61 в генах Ras, приводят к выработке значительно нарушенных белков. Эти мутации могут влиять на общую активность ГТФазы в белках Ras или ухудшать чувствительность белков к GAP. Отсутствие гидролиза ГТФ приводит белки в конститутивно активное состояние. Мутантные белки Ras непрерывно передают сигналы нижестоящим эффекторным молекулам в этом пути, даже в отсутствие внешних стимулов, вызывая неконтролируемую пролиферацию клеток.

Мутации Ras могут быть обнаружены в 30 процентах всех обследованных опухолей человека, чаще всего в колоректальной карциноме, немелкоклеточной карциноме легкого и протоковой аденокарциноме поджелудочной железы. Мутации в локусе K-ras обнаруживаются примерно в 25-30 процентах образцов опухолей, мутации N-ras — примерно в 8 процентах опухолей, а мутации H-ras — только в 3 процентах опухолей.