23.1: Рецептор тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы или RTK — это мембраносвязанные рецепторы, которые фосфорилируют специфический тирозин на белковых субстратах. РТК регулируют клеточный рост, дифференцировку, выживание и миграцию. Они содержат внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и цитозольный хвост с внутренней киназной активностью. Несколько внеклеточных сигнальных молекул активируют RTK одним или несколькими способами и передают сигнал вниз по потоку. Лиганды, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) или колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1) с двумя рецептор-связывающими сайтами, связывают RTK одновременно и индуцируют лиганд-опосредованную димеризацию.

Напротив, эпидермальный фактор роста (EGF) и некоторые другие лиганды активируют RTK путем рецептор-опосредованной димеризации. Мономерные лиганды с одним рецепторным связывающим сайтом связываются с RTK и индуцируют конформационные изменения во внеклеточном домене RTK. Это обнажает интерфейс димеризации рецепторов и ускоряет рецептор-опосредованную димеризацию.

Димеризация рецепторов объединяет домен цитоплазматической киназы. Он индуцирует трансаутофосфорилирование, при котором киназный домен одного мономера фосфорилирует тирозин в петле активации цитоплазматического хвоста второго RTK и наоборот. После фосфорилирования петля активации оттягивается и стабилизируется в месте, которое обнажает область связывания субстрата с белками и вход АТФ. Это активирует киназный домен, позволяя RTK фосфорилировать внутриклеточные сигнальные белки. Например, белки с гомологией Src 2 (SH2) или фосфо-тирозин-связывающими (PTB) доменами связываются со специфическими остатками фосфотирозина на RTK, чтобы фосфорилироваться и активироваться RTK.

Фосфотирозины на РТК также индуцируют ингибирование РТК. Они являются сайтом связывания Cbl, белка, содержащего домен SH2, который вызывает убиквитин-опосредованную деградацию рецептора, которая отключает передачу сигналов RTK.