23.1: Рецепторные тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы или RTK представляют собой мембраносвязанные рецепторы, которые фосфорилируют специфический тирозин на белковых субстратах. RTK регулируют клеточный рост, дифференцировку, выживание и миграцию. Они содержат внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и цитозольный хвост с собственной киназной активностью. Несколько внеклеточных сигнальных молекул активируют RTK одним или несколькими способами и передают сигнал вниз по течению. Лиганды, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF) или колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1) с двумя сайтами связывания рецепторов, одновременно связывают RTK и индуцируют опосредованную лигандами димеризацию.

Напротив, эпидермальный фактор роста (EGF) и некоторые другие лиганды активируют RTK путем рецептор-опосредованной димеризации. Мономерные лиганды с одним сайтом связывания рецептора связывают RTK и вызывают конформационные изменения во внеклеточном домене RTK. Это обнажает интерфейс димеризации рецептора и ускоряет димеризацию, опосредованную рецептором.

Димеризация рецептора объединяет цитоплазматический киназный домен. Он индуцирует транс-автофосфорилирование, при котором киназный домен одного мономера фосфорилирует тирозин в петле активации цитоплазматического хвоста второго RTK, и наоборот. После фосфорилирования петля активации отрывается и стабилизируется в положении, открывающем доступ к области связывания белка-субстрата и входу АТФ. Это активирует киназный домен, позволяя RTK фосфорилировать внутриклеточные сигнальные белки. Например, белки с доменами гомологии Src 2 (SH2) или фосфотирозин-связывающими (PTB) доменами связывают специфические остатки фосфотирозина на RTK, чтобы фосфорилировать и активировать RTK.

Фосфотирозины RTK также вызывают ингибирование RTK. Они являются сайтом связывания для Cbl, белка, содержащего домен SH2, который вызывает опосредованную убиквитином деградацию рецептора, что отключает передачу сигналов RTK.

Рецепторные тирозинкиназы или RTK представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые связываются с лигандами, как правило, факторами роста, и катализируют перенос фосфатов от АТФ к остаткам тирозина в белковых субстратах. Таким образом, RTK передают молекулярные сигналы через клетку, чтобы регулировать рост, дифференцировку и миграцию.

До тех пор, пока они не связаны лигандом, RTK остаются мономерными и неактивными. Связывание лиганда активирует RTK с помощью различных механизмов.

При димеризации, вызванной лигандом, димерный лиганд связывается с двумя RTK одновременно, чтобы сблизить их.

При рецептор-опосредованной димеризации мономерный лиганд связывается с каждым RTK и индуцирует конформационные изменения, связывающие два рецептора вместе.

После димеризации один RTK фосфорилирует остатки тирозина на другом в процессе, называемом транс-аутофосфорилированием.

Фосфорилированные остатки тирозина теперь могут связываться с белками-мишенями, содержащими домен гомологии Src 2 или SH2 или фосфо-тирозин-связывающий домен или домен PTB.

RTK фосфорилируют эти домены для передачи сигнала дальше по потоку.