23.2: Малые ГТФазы - Ras и Rho

Ras и Rho являются малыми мономерными ГТФазами, которые действуют после рецепторной тирозинкиназы (RTK) и регулируют различные клеточные процессы. Эти ГТФазы переключаются между активным и неактивным состояниями, связываясь с нуклеотидами гуанина.

Три регуляторных белка контролируют их активность:

• Факторы обмена гуаниновых нуклеотидов или GEF,
• белки, активирующие ГТФазу или ГАП, и
• Ингибиторы диссоциации нуклеотидов гуанина или GDI.

ГЭФ активирует ГТФазу путем обмена связанного ВВП с ГТФ. Работа ГТФаз отключается GAP. Они гидролизуют связанную ГТФ в ВВП. Кроме того, GDI арестовывает ГТФазу в ее неактивной форме, связанной с ВВП.

Ras представляет собой мембраносвязанную ГТФазу и прикрепляется к плазматической мембране через пренильные цепи. У млекопитающих присутствуют три типа Ras: H-Ras, K-Ras и N-Ras. Связывание лиганда фактора роста активирует RTK и заставляет Ras-GEF вытеснять ВВП с помощью GTP. Активный Ras-GTP теперь может рекрутировать и активировать первую киназу сигнального каскада MAPK, такую как MAPKKK/Raf, запуская передачу сигналов MAPK, тем самым инициируя пролиферацию клеток. Тем не менее, он быстро гидролизует ГТФ и отключается, предотвращая неконтролируемую пролиферацию клеток. Гиперактивные мутантные формы Ras остаются в ГТФ-связанном состоянии и часто приводят к онкогенезу.

Белки семейства Rho, такие как Cdc42, Rho и Rac, модулируют форму, движение и миграцию клеток. Rho может быть растворимым или мембранно-связанным. Растворимый RhoGDP связывает GDI и остается неактивным. После стимуляции GDI диссоциирует, способствуя мембранной локализации Rho одним из следующих способов:

1. Электростатические силы притяжения между положительно заряженными C-концами Rho и отрицательно заряженными липидами плазматической мембраны способствуют его локализации.
2. Усеченный тропомиозин-родственный рецептор киназы B или T1 связывается с RhoGDI и изолирует его на плазматической мембране, позволяя Rho ускользать на мембрану для активации. В качестве альтернативы, факторы смещения, такие как эзрин (E), радиксин (R) и моэзин (M) или белки семейства ERM, взаимодействуют с комплексом RhoGTPases-GDI, впоследствии вытесняя GDI из Rho.
3. С другой стороны, фосфорилирование RhoGDI протеинкиназами дестабилизирует комплекс RhoGTPases-GDI, высвобождая Rho для локализации мембраны.

После локализации на мембране Rho взаимодействует с ближайшим активированным RhoGEF и подвергается обмену GDP/GTP. Активированный RhoGTP теперь способствует нисходящей передаче сигналов и регулирует различные клеточные процессы.