23.4: Сигнальный тракт JAK-STAT

Некоторые цитокиновые рецепторы имеют плотно связанные белки янус-киназы или JAK, прикрепленные к их цитозольному хвосту. Небольшие сигнальные молекулы, такие как цитокины, гормоны роста или пролактины, связываются с рецепторами цитокинов и инициируют их димеризацию. Димеризация объединяет цитозольные JAKs, которые трансфосфорилируют и активируют друг друга. Активированные JAKs теперь фосфорилируют цитозольные хвосты цитокиновых рецепторов, которые служат сайтами связывания для адапторных белков, таких как преобразователи сигнала, содержащие домен SH2, и активаторы фактора транскрипции или STAT. Семь типов факторов транскрипции STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b и STAT6) связаны с клеточными реакциями млекопитающих. STATs состоит из N-концевого ДНК-связывающего домена, домена SH2 и С-концевого домена с консервативным остатком тирозина.

Нефосфорилированные STATs неактивны и остаются в цитоплазме. JAK фосфорилирует С-концевой остаток тирозина STAT, как только они связываются с фосфотирозиновым остатком активированного цитокинового рецептора. Фосфорилированные STATs претерпевают конформационные изменения и диссоциируют от рецептора. Два фосфорилированных мономера STAT теперь могут димеризоваться через свой домен SH2. Димеризация обнажает сигнал ядерной локализации (NLS), когда они движутся к ядру, чтобы связываться со специфическими цис-регуляторными последовательностями гена и инициировать транскрипцию.

Передача сигналов JAK-STAT имеет важное значение для различных клеточных процессов. Например, эритропоэтин (Epo), связывающийся с рецептором EpoR на эритроидных клетках-предшественниках, активирует белок STAT5. Активированный STAT5 индуцирует экспрессию Bcl-xL, антиапоптотического белка, который предотвращает запрограммированную гибель клеток или апоптоз, способствуя выживанию и необратимой дифференцировке для производства эритроцитов.

Как только соответствующая реакция получена, путь JAK-STAT отключается одним из трех механизмов:

1. Регуляция супрессорами белка цитокиновой сигнализации (SOCS): SOCS связывается с остатками фосфотирозинов активированного рецептора через их домен SH2. Затем SOCS набирает убиквитин-лигазы E3 через свой бокс-домен SOCS и помогает убиквитинилировать JAK-киназу. Убиквитинированные JAKs затем разрушаются в протеасомном комплексе.
2. Регуляция протеинтирозинфосфатазами, SHP1: SHP1 представляет собой фермент фосфотирозинфосфатазу, содержащий два домена SH2. SHP1 дефосфорилирует JAKs и инактивирует их.
3. Регуляция белковыми ингибиторами активированных STATs (PIAS): белки PIAS предотвращают связывание активированных димеров STAT с ДНК, тем самым перекрывая сигнальный каскад.

Помимо активации STATs, JAK-киназа также активирует другие сигнальные белки. Активированные JAKs являются сайтом связывания SH2-домена, содержащей фосфатидилинозитол-3-киназу или PI-3K или SHP-2 домен, содержащих Grb2-SOS адапторные белки. Связывание PI-3K активирует путь PI3K /mTOR, в то время как связывание Grb2-SOS способствует каскаду передачи сигналов Ras-MAPK.