Сигнальный путь PI3K/mTOR/AKT

Мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих является серин/треониновая киназа, которая регулирует рост, пролиферацию и выживаемость клеток в ответ на гормоны, факторы роста или доступность питательных веществ. Эта киназа существует в двух структурно и функционально различных формах: комплекс mTOR 1 (mTORC1) и комплекс mTOR 2 (mTORC2). Первая форма (mTORC1) состоит из чувствительного к рапамицину Raptor и богатого пролином субстрата Akt, PRAS40. Напротив, mTORC2 состоит из нечувствительного к рапамицину компаньона, называемого Rictor, белка 1, взаимодействующего с киназой протеиновой карты млекопитающих, активируемого стрессом (mSin1 или MAPKAP1). Летальный белок 8 SEC13 (mLST8) млекопитающих является общим белком обоих комплексов.

Связывание инсулина с инсулиновым рецептором, RTK, запускает путь mTOR. Активированные рецепторы автофосфорилируют тирозин 960 в его цитоплазматическом домене. Фосфорилированный тирозин образует место стыковки для субстрата инсулинового рецептора (IRS), который связывает рецептор через его фосфо-тирозин-связывающий домен (PTB). Кроме того, IRS содержит домен PH, который помогает им связывать фосфоинозитиды на плазматической мембране. По крайней мере четыре типа IRS (IRS-1–4) способствуют передаче сигналов рецепторов инсулина. После связывания с рецептором множественные тирозины на IRS фосфорилируются, что рекрутирует фосфатидилинозитол-3-киназу, содержащую домен SH2, или PI-3K, на цитозольную поверхность плазматической мембраны. PI-3K связывается с фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфатом (PIP2) и производит фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат или PIP3. Соседние PIP3 функционируют как сайты стыковки для протеинкиназы B (PKB) или AKT и 3-фосфоинозитид-зависимой киназы 1 или PDK1. Когда mTORC2 фосфорилирует AKT по серину 473, он претерпевает конформационные изменения и обнажает остаток треонина 308, что впоследствии приводит к фосфорилированию AKT с помощью PDK1.

Активированная АКТ диссоциирует от мембраны и фосфорилирует ряд нижестоящих мишеней, способствуя росту клеток, пролиферации и другим реакциям. Например, фактор транскрипции forkhead, FOXO3a, активирует транскрипцию проапоптотических белков. Фосфорилирование FOXO3a с помощью AKT индуцирует его связывание с белком 14-3-3 и его последующую секвестрацию в цитозоле, тем самым способствуя выживанию клеток. Активированный Akt также ингибирует белок 2 туберозного склероза или Tsc 2 и способствует активации Rheb. Активированный Rheb (Rheb-GTP) дополнительно стимулирует mTORC1 и индуцирует рост клеток.