23.5
Сигнальный путь PI3K/mTOR/AKT передает сигналы для регулирования клеточного цикла.
Он начинается, когда связывание инсулина фосфорилирует определенные тирозины на его рецепторе, RTK, который действует как сайт связывания фосфатидилинозитол-3-киназы или PI-3K.
Активированный PI-3K связывает фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат или PIP2 и фосфорилирует его с образованием фосфатидилинозитола (3,4,5)-трисфосфата или PIP3.
Соседние PIP3 действуют как якорные сайты для двух белков, содержащих PH-домен: протеинкиназы B или PKB, также известной как AKT, и 3-фосфоинозитид-зависимой киназы 1 или PDK1.
Киназа, называемая мишенью рапамицинового комплекса 2 у млекопитающих или mTORC 2, фосфорилирует сериновый остаток на AKT.
Это вызывает конформационные изменения в AKT, что позволяет фосфорилировать соседним PDK1.
Активированный AKT диссоциирует от мембраны и фосфорилирует последующие мишени, способствуя росту и пролиферации клеток.
Мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих является серин/треониновая киназа, которая регулирует рост, пролиферацию и выживаемость клеток в ответ на гормоны, факторы роста или доступность питательных веществ. Эта киназа существует в двух структурно и функционально различных формах: комплекс mTOR 1 (mTORC1) и комплекс mTOR 2 (mTORC2). Первая форма (mTORC1) состоит из чувствительного к рапамицину Raptor и богатого пролином субстрата Akt, PRAS40. Напротив, mTORC2 состоит из нечувствительного к рапамицину компаньона, называемого Rictor, белка 1, взаимодействующего с киназой протеиновой карты млекопитающих, активируемого стрессом (mSin1 или MAPKAP1). Летальный белок 8 SEC13 (mLST8) млекопитающих является общим белком обоих комплексов.
Связывание инсулина с инсулиновым рецептором, RTK, запускает путь mTOR. Активированные рецепторы автофосфорилируют тирозин 960 в его цитоплазматическом домене. Фосфорилированный тирозин образует место стыковки для субстрата инсулинового рецептора (IRS), который связывает рецептор через его фосфо-тирозин-связывающий домен (PTB). Кроме того, IRS содержит домен PH, который помогает им связывать фосфоинозитиды на плазматической мембране. По крайней мере четыре типа IRS (IRS-1–4) способствуют передаче сигналов рецепторов инсулина. После связывания с рецептором множественные тирозины на IRS фосфорилируются, что рекрутирует фосфатидилинозитол-3-киназу, содержащую домен SH2, или PI-3K, на цитозольную поверхность плазматической мембраны. PI-3K связывается с фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфатом (PIP2) и производит фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат или PIP3. Соседние PIP3 функционируют как сайты стыковки для протеинкиназы B (PKB) или AKT и 3-фосфоинозитид-зависимой киназы 1 или PDK1. Когда mTORC2 фосфорилирует AKT по серину 473, он претерпевает конформационные изменения и обнажает остаток треонина 308, что впоследствии приводит к фосфорилированию AKT с помощью PDK1.
Активированная АКТ диссоциирует от мембраны и фосфорилирует ряд нижестоящих мишеней, способствуя росту клеток, пролиферации и другим реакциям. Например, фактор транскрипции forkhead, FOXO3a, активирует транскрипцию проапоптотических белков. Фосфорилирование FOXO3a с помощью AKT индуцирует его связывание с белком 14-3-3 и его последующую секвестрацию в цитозоле, тем самым способствуя выживанию клеток. Активированный Akt также ингибирует белок 2 туберозного склероза или Tsc 2 и способствует активации Rheb. Активированный Rheb (Rheb-GTP) дополнительно стимулирует mTORC1 и индуцирует рост клеток.
Сигнальный путь PI3K/mTOR/AKT передает сигналы для регулирования клеточного цикла.
Он начинается, когда связывание инсулина фосфорилирует определенные тирозины на его рецепторе, RTK, который действует как сайт связывания фосфатидилинозитол-3-киназы или PI-3K.
Активированный PI-3K связывает фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат или PIP2 и фосфорилирует его с образованием фосфатидилинозитола (3,4,5)-трисфосфата или PIP3.
Соседние PIP3 действуют как якорные сайты для двух белков, содержащих PH-домен: протеинкиназы B или PKB, также известной как AKT, и 3-фосфоинозитид-зависимой киназы 1 или PDK1.
Киназа, называемая мишенью рапамицинового комплекса 2 у млекопитающих или mTORC 2, фосфорилирует сериновый остаток на AKT.
Это вызывает конформационные изменения в AKT, что позволяет фосфорилировать соседним PDK1.
Активированный AKT диссоциирует от мембраны и фосфорилирует последующие мишени, способствуя росту и пролиферации клеток.
From Chapter 23:
Now Playing
Сигнальные сети рецепторов киназы
5.7K Views
Сигнальные сети рецепторов киназы
16.8K Views
Сигнальные сети рецепторов киназы
4.8K Views
Сигнальные сети рецепторов киназы
7.9K Views
Сигнальные сети рецепторов киназы
11.2K Views
Сигнальные сети рецепторов киназы
7.5K Views