23.6: TGF - β сигнальный тракт

Сигнальный путь TGF-β регулирует рост клеток, дифференцировку, адгезию, подвижность и развитие. Лиганды TGF-β, индуцирующие передачу сигналов TGF-β, синтезируются в их латентной форме. Некоторые протеазы или рецепторы клеточной поверхности, такие как интегрины, воздействуют на латентную форму, высвобождая активный лиганд. Существует три типа TGF-β млекопитающих: (TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3), которые связываются как гомодимеры или гетеродимеры с рецепторами TGF-β. Рецепторы TGF-β бывают трех видов: RI, RII и RIII. Типы RI и RII являются димерными и имеют домен серин/треонинкиназы в цитозольных хвостах. Рецептор RIII представляет собой протеогликан клеточной поверхности с цепями гликозаминогликанов (ГАГ). RIII, трансмембранный рецептор, сначала связывается с лигандом и представляет его рецептору RII. В качестве альтернативы, лиганд TGF-β может напрямую связываться с конститутивно активным RII. RII рекрутирует соседний RI и фосфорилирует его, стимулируя его киназную активность. Лиганд-опосредованная олигомеризация серин/треониновых рецепторов приводит к образованию тетрамерного комплекса. Активированный RI теперь фосфорилирует Smad или R-Smad, активируемые рецептором сигнального преобразователя, такие как Smad2 или Smad3. Это вызывает конформационные изменения в R-Smad, которые обнажают их сигнал ядерной локализации (NLS). Два фосфорилированных R-Smad образуют комплекс с нефосфорилированным co-Smad, таким как Smad4, и транслоцируются в ядро с помощью импортинов. Внутри ядра тримерный комплекс Smad связывается с транскрипционными факторами, такими как TFE3. Они связывают регуляторные последовательности генов и индуцируют экспрессию генов, вызывая соответствующий клеточный ответ.

Как только вырабатывается определенный ответ, сигнальный путь TGF-β отключается. Ингибирующие Smads или I-Smads, такие как Smad6 и Smad7, играют важную роль в подавлении передачи сигналов TGF-β. I-Smads связывается с цитозольным хвостом активированного рецептора и закрывает путь с помощью трех механизмов:

1. Он конкурирует с R-Smads за связывание с рецептором и препятствует фосфорилированию R-Smad.
2. Он рекрутирует Smad, регуляторные факторы убиквитилирования или Smurfs, которые убиквитилируют рецептор. Убиквитилированный рецептор направлен на протеасомную деградацию.
3. Он направляет протеинфосфатазу на дефосфорилирование рецептора.

Эти ингибирующие Smad также связывают co-Smad, тем самым предотвращая его связывание с R-Smads. Он направляет Smad4 на убиквитилирование и протеасомное переваривание, тем самым подавляя передачу сигналов TGF-β.