23.6: TGF - β-сигнальный путь

Сигнальный путь TGF-β регулирует рост, дифференциацию, адгезию, подвижность и развитие клеток. Лиганды TGF-β, которые индуцируют передачу сигналов TGF-β, синтезируются в латентной форме. Некоторые протеазы или рецепторы клеточной поверхности, такие как интегрины, действуют на латентную форму, высвобождая активный лиганд. Существует три типа TGF-β млекопитающих: (TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3), которые связываются в виде гомодимеров или гетеродимеров с рецепторами TGF-β. Рецепторы TGF-β бывают трех типов RI, RII и RIII. Типы RI и RII являются димерными и имеют серин/треонинкиназный домен в своих цитозольных хвостах. Рецептор RIII представляет собой протеогликан клеточной поверхности с цепями гликозаминогликанов (ГАГ). RIII, трансмембранный рецептор, первым связывает лиганд и представляет его рецептору RII. Альтернативно, лиганд TGF-β может напрямую связывать конститутивно активный RII. RII рекрутирует близлежащий RI и фосфорилирует его, стимулируя его киназную активность. Лиганд-опосредованная олигомеризация серин/треониновых рецепторов приводит к образованию тетрамерного комплекса. Активированный RI теперь фосфорилирует Smad или R-Smad, активированные рецептором преобразователя сигнала, как Smad2 или Smad3. Это вызывает конформационные изменения в R-Smads, которые демаскируют их сигнал ядерной локализации (NLS). Два фосфорилированных R-Smad образуют комплекс с нефосфорилированным co-Smad, таким как Smad4, и транспортируются в ядро с помощью импортинов. Внутри ядра тримерный комплекс Smad связывается с факторами транскрипции, такими как TFE3. Они связывают регуляторные последовательности генов и индуцируют экспрессию генов, вызывая соответствующий клеточный ответ.

Как только возникает специфический ответ, сигнальный путь TGF-β отключается. Ингибирующие Smad или I-Smad, такие как Smad6 и Smad7, играют важную роль в подавлении передачи сигналов TGF-β. I-Smad связываются с цитозольным хвостом активированного рецептора и закрывают путь посредством трех механизмов:

1. Конкуренция с R-Smads за связывание с рецептором и препятствует фосфорилированию R-Smad.
2. Рекрутирование регуляторных факторов убиквитилирования Smad или Smurfs, которые убиквитилируют рецептор. Убиквитилированный рецептор направлен на протеасомную деградацию.
3. Направляя протеинфосфатазу на дефосфорилирование рецептора.

Эти ингибирующие Smad также связывают co-Smad, тем самым предотвращая его связывание с R-Smad. Он направляет Smad4 на убиквитилирование и протеасомное расщепление, тем самым ингибируя передачу сигналов TGF-β.

Трансформирующий фактор роста-β или TGF-β сигнальный путь регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток.

Все начинается с гомодимерных рецепторов серин/треонинкиназы — рецепторов TGF-β первого и второго типов.

Димерный белок, TGF-β, связывается с рецепторами TGF-β II типа, которые рекрутируют соседние рецепторы I типа и фосфорилируют их, образуя активный тетрамерный комплекс.

Активированные рецепторы TGF-β типа I рекрутируют транскрипционный регулятор, называемый рецептор-активированным Smad или R-Smad, и фосфорилируют его.

Фосфорилированный R-Smad претерпевает конформационные изменения и диссоциирует от рецептора.

Два R-Smad димеризуются и связываются с нефосфорилированным co-Smad, образуя тримерный комплекс Smad.

Комплекс Smad транспортируется в ядро, где связывается с ядерным фактором транскрипции и регулирует транскрипцию гена-мишени.

Как только ядерная фосфатаза дефосфорилирует R-Smads, комплекс распадается, и Smad перемещаются обратно в цитозоль.