Ингибирование активности CDK

Во время переходов в клеточный цикл активность Cdk регулируется несколькими белками, обеспечивая контролируемый рост клеток, полную репликацию ДНК и митотическое распределение хромосом по дочерним клеткам.

В отсутствие регуляторных белков аномальная клетка остается бесконтрольной, что приводит к таким заболеваниям, как рак.

В нормальной клетке активность Cdk регулируется несколькими механизмами, включая деградацию циклина, ингибирующее фосфорилирование и ингибиторные конформационные изменения, вызванные связыванием ингибитора Cdk.

Известно, что уровни циклинов колеблются в течение клеточного цикла. Cdk активны только тогда, когда связываются с циклином, поэтому деградация циклина делает Cdk неактивными и неспособными способствовать переходу на следующую стадию клеточного цикла.

В другом механизме, киназа под названием Wee1, фосфорилирует активный центр в Cdk. Это фосфорилирование ингибирует активность комплекса циклин-Cdk.

Кроме того, ингибиторы Cdk или CKI, такие как p16, p21 и p27, регулируют активность Cdk посредством ингибиторных конформационных изменений.

Например, если повреждение ДНК происходит во время G1, p16 взаимодействует с комплексом циклин-Cdk. Это взаимодействие вызывает большую структурную перестройку, отделяющую связанный циклин, вызывая инактивацию Cdk.

Повреждение ДНК в фазе G1 также может вызвать активацию p21 белком-супрессором опухолей, p53.

Комплексы G1/S-Cdk и S-Cdk связываются и ингибируются p21, задерживая клетки в фазе G1 и предоставляя достаточно времени для репарации ДНК.

Для того чтобы

фазовый переход G1/S произошел, клетка должна обладать всеми ресурсами, необходимыми для репликации ДНК. Если в клетке отсутствуют необходимые ресурсы, р27 связывается с комплексами G1/S-Cdk и S-Cdk, подавляя активность фермента.

Как только благоприятные условия для прогрессирования клеточного цикла достигнуты, p27 разрушается, восстанавливая активность Cdk и способствуя клеточному переходу.