34.10
Аномальное распространение
В нормальных условиях большинство взрослых клеток остаются в непролиферативном состоянии, если только они не стимулируются внутренними или внешними фа…
Клетки имеют специальные гены, называемые генами-супрессорами опухолей, которые могут нейтрализовать эффект вредных генетических изменений и предотвратить неконтролируемую пролиферацию клеток.
Например, p53 является геном-супрессором опухолей, который поддерживает базальный уровень экспрессии в нормальных клеточных условиях.
Белок Mdm2 выступает в качестве отрицательного регулятора активности p53. Он связывается с функциональным доменом белка p53, снижая его транскрипционную активность.
Mdm2 также проявляет p53-специфичную активность убиквитин-лигазы и катализирует прикрепление убиквитина к p53. Полиубиквитинированные белки p53 затем распознаются и разрушаются протеасомой, поддерживая ее на чрезвычайно низком уровне внутри клетки.
Однако, когда клетки сталкиваются с аномальными условиями, такими как клеточный стресс или чрезмерная митогенная стимуляция, ген p53 индуцируется для усиления своей активности по подавлению опухоли.
Например, сверхэкспрессия транскрипционного фактора Myc в ядрышке запускает накопление белка-супрессора опухоли под названием Arf.
Arf напрямую связывается с Mdm2, ингибируя его активность убиквитинлигазы и изолируя ее в ядрышке, тем самым высвобождая активный p53 в нуклеоплазму.
Затем активный p53 связывается с определенными последовательностями ДНК и индуцирует экспрессию своих генов-мишеней, которые могут запускать ускоренную репарацию ДНК, останавливать клеточный цикл или индуцировать клеточный апоптоз, тем самым предотвращая дальнейшее размножение поврежденных клеток.
Однако, когда генетические или эпигенетические изменения изменяют активность p53, это приводит к коллапсу защитных механизмов клетки. Такие клетки начинают агрессивно размножаться и образовывать опухоли.
Кроме того, гиперэкспрессия Mdm2 также часто наблюдается при липосаркомах. Хотя такие опухоли сохраняют нормальный ген p53, повышенный уровень Mdm2 удерживает p53 в неактивном состоянии, тем самым ограничивая их опухолевую супрессивную активность.
View the full transcript and gain access to JoVE Core videos
Q1: What is abnormal proliferation in cells?
Abnormal proliferation refers to uncontrolled or excessive cell division that deviates from normal growth patterns. Unlike regulated cell division within the cell cycle, abnormal proliferation occurs when cells divide beyond physiological needs or ignore growth-limiting signals. This disruption can lead to tissue overgrowth and is a hallmark of pathological conditions including cancer and tumor formation.
Q2: How does abnormal proliferation differ from normal cell growth?
Normal cell growth is tightly regulated by internal and external signals that control when cells divide and when they stop. Abnormal proliferation bypasses these regulatory checkpoints, causing cells to divide continuously without appropriate signals. This uncontrolled growth results in excessive cell accumulation, distinguishing pathological proliferation from the orderly, purposeful growth that maintains tissue homeostasis.
Q3: What causes cells to undergo abnormal proliferation?
Abnormal proliferation results from mutations or dysfunction in genes controlling cell division, such as oncogenes and tumor suppressors. Environmental factors like radiation, chemicals, or viral infections can trigger these genetic changes. Additionally, loss of contact inhibition or failure to respond to apoptosis signals allows cells to divide indefinitely, driving uncontrolled growth and cellular pathology.
Q4: What are the consequences of abnormal cell proliferation?
Abnormal proliferation leads to excessive tissue mass, disrupting normal organ function and tissue architecture. Accumulated abnormal cells can form tumors, compress surrounding tissues, and potentially metastasize. This uncontrolled growth compromises cellular communication, nutrient distribution, and waste removal, ultimately threatening organism health and survival.
Q5: How do checkpoint mechanisms fail in abnormal proliferation?
Cell cycle checkpoints normally halt division if DNA damage or abnormalities are detected, allowing repair or triggering cell death. In abnormal proliferation, mutations disable these checkpoint proteins, permitting damaged cells to continue dividing. This failure allows accumulation of additional mutations, accelerating the progression toward malignant transformation and uncontrolled growth.
Q6: What role does contact inhibition play in preventing abnormal proliferation?
Contact inhibition is a regulatory mechanism where cells stop dividing when they touch neighboring cells, maintaining tissue organization. In abnormal proliferation, cells lose this response and continue dividing despite physical contact with other cells. This loss of contact inhibition is a critical step in cancer development, enabling cells to pile up and form tumors.