7.15: G-белковые рецепторы

Рецепторы, связанные с G-белком, или GPCR, представляют собой мембраносвязанные рецепторы, которые временно связываются с гетеротримерными G-белками и вызывают соответствующий ответ на сенсорные стимулы, такие как свет, запахи, гормоны, цитокины или нейротрансмиттеры.

GPCR также называются гептаспиральными, 7TM или змеевидными рецепторами и состоят из семи (H1-H7) трансмембранных альфа-спиралей, которые охватывают бислой, образуя цилиндрическое ядро. Трансмембранные спирали соединены тремя внеклеточными петлями и тремя цитозольными петлями. Вместе с внеклеточными петлями трансмембранные альфа-спирали образуют центральный лиганд-связывающий карман GPCR. Напротив, третья цитозольная петля функционирует как сайт связывания гетеротримерного G-белка.

Связывание лиганда активирует GPCR, поскольку он претерпевает конформационные изменения, а также связывает гетеротримерные G-белки с высоким сродством. Активированный GPCR может связывать и активировать несколько G-белков для усиления сигнала. G-белки, в свою очередь, связывают и активируют нижестоящие эффекторы и вызывают клеточный ответ.

Хотя структурно все GPCR млекопитающих состоят из семи трансмембранных альфа-спиральных доменов, они значительно различаются по своей последовательности и функциональности. GPCR в целом подразделяются на пять классов, включая класс A (родопсин-подобные), класс B (типа рецептора секретина или B1), класс B2 / тип адгезии, класс C (подобные глутаматному рецептору) и класс F (вьющиеся рецепторы).

• Класс А образует самое большое подсемейство GPCR, которое включает родопсины и бета-адренергические рецепторы.
• Класс B включает рецепторы, связывающие гормоны, такие как глюкагон, паратиреоидный гормон и рецепторы вазоактивного кишечного пептида (VIP).
  • Класс рецепторов адгезии или B2 включает рецепторы, связанные с G-белком адгезии, или группы рецепторов ADGR, такие как ADGRL1 и ADGRG1, которые необходимы для адгезии и миграции клеток.
• Класс C включает рецепторы, чувствительные к кальцию, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа B, метаботропные рецепторы глутамата и несколько вкусовых рецепторов. В отличие от других, эта группа использует характерный модуль венериной мухоловки для связывания лиганда.
• Класс F, также называемый вьющимися, включает сглаженные или Smo-рецепторы и функционирует в эмбриональном развитии.

В целом человек состоит из более чем 800 GPCR. Многие из них обнаруживают гормоны, факторы роста или эндогенные лиганды, тогда как некоторые другие участвуют в обонятельных и вкусовых реакциях.

Таким образом, GPCR регулируют важнейшие физиологические пути и являются отличной мишенью для лечения таких заболеваний, как диабет, рак, ожирение, депрессия или болезнь Альцгеймера. Около 35% одобренных препаратов реализуют свои терапевтические эффекты за счет избирательного взаимодействия со специфическими GPCR. Один из широко используемых классов лекарств — бета-блокаторы — воздействует на бета-адренергические рецепторы и лечит такие состояния, как гипертония, сердечная аритмия и тревога. GPCR представляют собой эффективную мишень для создания арсенала средств для лечения широкого спектра болезненных состояний.

Рецепторы, сопряженные с G-белком, или GPCR — это рецепторы клеточной поверхности, которые связаны с гетеротримерными G-белками и опосредуют клеточный ответ на такие сигналы, как свет, гормоны, цитокины и нейротрансмиттеры.

Все GPCR содержат семь трансмембранных альфа-спиралей, разделенных чередующимися цитозольными петлями, которые связывают G-белок, и внеклеточными петлями, которые связывают лиганд.

При отсутствии лигандов GPCR неактивен.

Связывание лиганда вызывает конформационное изменение в цитозольной петле GPCR. Активированный GPCR теперь может связывать неактивный G-белок, связанный с GDP, с повышенным сродством к образованию белкового комплекса рецептор-G.

Взаимодействие рецептора с белком G в дальнейшем индуцирует конформационные изменения в G-белке, запуская обмен GDP с GTP.

Затем связанная с GTP субъединица G-белка диссоциирует от GPCR и активирует нижестоящие эффекторы, чтобы опосредовать зрение, обоняние, вкус и иммунный ответ.