1.1: Открытие лекарств: Обзор

Открытие лекарства - это— это многогранный процесс, включающий обширный скрининг, тестирование и оптимизацию ведущих соединений для идентификации потенциально новых лекарственных препаратов терапевтического применения. Он сочетает в себе несколько подходов, включая скрининг большого количества природных продуктов, химическую модификацию известных активных молекул, идентификацию новых мишеней для лекарств и рациональное проектирование на основе биологических механизмов и структуры рецепторов. Эти подходы реализуются как в академических исследовательских лабораториях, так и в фармацевтической индустрии.

Процесс начинается с скринингасо скрининга лекарства, который включает различные анализы для оценки фармакологического профиля и активности лекарства на разных уровнях, таких как молекулярный, клеточный, системный уровень и уровень целых животных. Молекула-кандидат проходит обширное тестирование для определения механизма ее действия, селективности и потенциальных токсических эффектов. Животные модели человеческих заболеваний используются для выбора соединений для дальнейшей разработки, особенно в случаях, когда предклинические модели хорошо зарекомендовали себя.

Соединение-кандидат проверяется на его активность в отношении целевого белка на молекулярном уровне с использованием таких методов, как анализ связывания рецепторов. Исследования функции клеток определяют, действует ли лекарство как агонист, частичный агонист, обратный агонист или антагонист на соответствующих рецепторах. Исследования на животных оценивают влияние лекарства на системы органов и модели заболеваний.

Соединения свинца ("ведущие" соединения) с желаемой фармакологической активностью и селективностью идентифицируются в процессе скрининга и генерации ведущих соединений. Эти ведущие соединения служат основой для дальнейшей химической модификации и оптимизации на стадии оптимизации свинца. Оптимизация свинца включает ряд тестов и анализов для повышения эффективности соединения, оптимизации селективности и оценки других характеристик, таких как фармакокинетические свойства. Исследования на животных оценивают активность соединения in vivo, потенциальные побочные эффекты, генотоксичность и доступность при пероральном приеме.

Только небольшому проценту проектов по открытию новых лекарств удается создать кандидата-лекарство, и стадия оптимизации может быть трудоемкой и вызывать трудности. Множество факторов может затруднить прогресс, включая неспособность оптимизировать соединения свинца или неспособность добиться желаемого эффекта на животных моделях. Успешные кандидаты-лекарства переходят на следующую стадию - доклиническая разработка, прежде чем приступить к клиническим исследованиям на людях.

Разработка лекарственных препаратов – это процесс, в ходе которого определяются новые кандидаты в лекарства для лечения или профилактики заболеваний.

Поиск лекарств включает в себя различные этапы: идентификация мишени, идентификация хитов, лидогенерация и оптимизация, а также идентификация кандидата в лекарство.

Во-первых, молекулярные мишени лекарств, такие как рецепторы, ферменты и другие функциональные белки и нуклеиновые кислоты, идентифицируются с помощью биохимических анализов, генетических взаимодействий и вычислительных методов.

Следующим шагом является идентификация хитов, молекул, которые связываются с выбранной биологической мишенью. Для этого библиотеки из тысяч соединений, химически синтезированных или натуральных продуктов, проверяются с помощью высокопроизводительных анализов.

Попадания, прошедшие первичный скрининг, модифицируются для получения отведений, которые проявляют фармакологическую активность против выбранной мишени.

Эти провода оптимизируются комбинаторной химией для повышения их эффективности и целевой селективности, а также снижения побочных эффектов. Они также проверяются на фармакокинетику и биодоступность.

Такой скрининг выявляет несколько кандидатов в лекарственные препараты, которые в дальнейшем тестируются для клинического применения.