5.8: Холинергические агонисты прямого действия: фармакокинетика

Холинергические агонисты прямого действия, такие как синтетические эфиры холина и природные алкалоиды, оказывают свое воздействие путем усиления действия ацетилхолина и стимулирования парасимпатической нервной системы. Синтетические эфиры холина обладают структурными сходствами с ацетилхолином. Например, они имеют положительно заряженную четвертичную аммониевую или ониевую группу, что способствует их гидрофильным характеристикам. В результате они плохо всасываются в организм при пероральном применении и не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер. В отличие от этого, алкалоиды являются третичными аминами, которые легко всасываются в организм и могут преодолеть гематоэнцефалический барьер. Следует отметить, что содержащий четвертичную аминогруппу алкалоид мускарин плохо всасывается и вызывает токсическое действие на центральную нервную систему.

Фармакокинетика холинергических препаратов прямого действия играет важную роль в их терапевтическом применении. Ацетилхолин используется в качестве фармакологического средства во время глазных операций для вызова миоза и применяется как капли для глаз. Аналогично, карбахол наносится местно в виде капель для глаз при лечении глаукомы. Кроме того, пилокарпин, еще один алкалоид, поставляется в глаз с помощью глазного вкладыша для вызова миоза. Бетанехол плохо всасывается и принимается перорально несколько раз в день, преимущественно действуя на мочеполовую и пищеварительную системы, часто используется при постоперационной задержке мочи. Почечное выведение является основным путем выведения эфиров холина и алкалоидов. Карбахол, бетанехол, мускарин и пилокарпин не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, а их вывод из организма ускоряется кислотификацией мочи.

Напомним, что холинергические агонисты прямого действия имитируют действие АЧ и относятся к категории сложных эфиров холина и алкалоидов.

Сложные эфиры холина, в том числе ACh и его синтетические производные, являясь четвертичными аминами, являются гидрофильными по своей природе. Таким образом, они плохо усваиваются перорально и не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер или ГЭБ.

ACh — эндогенный эфир холина, быстро инактивируется AChEs и гидролизуется в холин и ацетат. В результате, более высокая доза внутривенного введения необходима для индукции его фармакологического действия.

Синтетические эфиры холина относительно более стабильны и устойчивы к гидролизу АХЭ, что коррелирует с их большей продолжительностью действия.

Как правило, сложные эфиры холина являются агентами короткого действия, поскольку они быстро выводятся с мочой.

Встречающиеся в природе алкалоиды являются третичными аминами, за исключением мускарина. Таким образом, они легко всасываются из места введения, могут проникать через ГЭБ и выводятся почечным путем.

Подкисление мочи может ускорить выведение алкалоидов. Поскольку протонирование третичных аминов снижает их липофильность, закисление способствует быстрой почечной элиминации.