5.12: Холинергические агонисты непрямого действия: химия и взаимосвязь структуры и активности

Холинергические агонисты непрямого действия - это агенты, взаимодействующие с ферментом ацетилхолинэстеразы в синаптической щели, предотвращая разрушение ацетилхолина на холин и ацетат. В результате концентрация ацетилхолина в синаптической щели возрастает. Эти агонисты могут быть классифицированы на обратимые и необратимые ингибиторы на основе длительности их действия.

Обратимые ингибиторы имеют короткую или среднюю длительностью действия. К короткодействующим агентам относятся простые спирты с четвертичными аммониевыми группами, такие как эдрофоний. Среднедействующие агенты имеют среднюю продолжительность действия и являются эфирами карбамовой кислоты, содержащими третичные или четвертичные аммониевые группы. Физостигмин, естественный карбамат, содержит третичную аминогруппу, в то время как неостигмин, синтетический карбамовый эфир, имеет четвертичную аммониевую группу.

Необратимые ингибиторы являются дериватами фосфорной кислоты с множественными заместителями, где один заместитель служит лабильной группой. Например, эхотиофат состоит из двух алкоксигрупп и одной лабильной тиохолиновой группы. Аналогично, зарин, токсичный газ нервно-паралитического действия, содержит одну алкоксигруппу, одну алкильную группу и одну лабильную галогенную группу.

Холинергические агонисты непрямого действия связываются с ферментами AChE в синаптической щели и ингибируют гидролиз ACh. Это приводит к увеличению концентрации АЧ в синапсе, косвенно усиливая холинергическое действие.

В целом, они классифицируются как обратимые или необратимые ингибиторы в зависимости от продолжительности их действия.

Обратимые ингибиторы являются агентами короткого и промежуточного действия.

Агенты короткого действия — это простые спирты, несущие четвертичные аммониевые группы, такие как эдрофоний.

Агенты промежуточного действия включают сложные эфиры карбаминов, такие как неостигмин и физостигмин.

Неостигмин — это карбамат, несущий четвертичную аммониевую группу, в то время как физостигмин — это природный карбамат с третичной аминной группой.

К необратимым ингибиторам относятся фосфорорганические соединения. Они представляют собой производные фосфорной кислоты с несколькими заместителями, где один из заместителей функционирует как лабильная группа.

Например, эхотиофат состоит из двух алкоксигрупп и одной тиохолиновой группы. Зарин, нервно-паралитический газ, имеет одну алкокси, одну алкильную и одну галогенную группу. Здесь тиохолин и галоген являются лабильными группами.