5.13: Холинергические агонисты непрямого действия: механизм действия

Холинергические агонисты непрямого действия работают путем взаимодействия с ферментом, называемым ацетилхолинэстеразой (AChE), в синаптической щели. Они могут быть обратимыми или необратимыми ингибиторами и оказывать разные воздействия на фермент.

Обратимые ингибиторы, такие как эдрофоний, связываются с определенной частью фермента, называемой анионным каталитическим центром. Они формируют нековалентные связи, что означает, что они не крепко связаны с ферментом. Это создает временный и менее стабильный комплекс фермент-ингибитор, что приводит к короткому действию.

Другие обратимые ингибиторы, такие как эфиры карбаминовой кислоты, связываются с другой частью фермента, называемой эстеразным центром. Они замещают определенную группу фермента своей карбамильной группой. Это создает карбамилированный фермент, который подвергается медленной гидролизу в течение нескольких минут. В результате, эти ингибиторы имеют более длительное действие.

Необратимые ингибиторы, такие как органофосфаты, также связываются с эстеразным сайтом фермента. Однако они формируют ковалентные связи, которые являются сильными и постоянными. Эти ингибиторы фосфорилируют определенную группу на сериновом гидроксильном ферменте, создавая необратимый фермент-ингибиторный комплекс, который длится долгое время.

Стабильность необратимого фермент-ингибиторного комплекса может быть дополнительно усилена через процесс, называемый старением. Во время старения, одна из связей между кислородом и фосфором в ингибиторе разрывается, что делает связь фосфор-фермент еще прочнее.

Напомним, что холинергические агонисты непрямого действия ингибируют ферменты АХЕ. Это предотвращает гидролиз ацетилхолина в синапсе и потенцирует холинергическую активность в постсинаптических нейронах или нервно-мышечных соединениях.

Активный центр фермента имеет холин-связывающий анионный и каталитический эфиратический субсайт.

Обратимые ингибиторы, такие как простые спирты, содержащие четвертичные аммониевые группы, электростатически взаимодействуют с ферментом. Поскольку комплекс фермент-ингибитор менее стабилен и обратим, такие агенты имеют короткую продолжительность действия.

Обратимые ингибиторы, представляющие собой карбамоиловые эфиры, переносят свою карбамоильную группу в сериновую гидроксильную группу эфиратического субцентра. Поскольку карбамоилированный фермент более стабилен и подвергается медленному гидролизу, эти препараты имеют среднюю продолжительность действия.

Органофосфаты, однако, ковалентно взаимодействуют и фосфорилируют сериновый остаток. При этом образуется необратимый комплекс, в результате чего происходит длительный эффект препарата.

Стабильность фосфорилированного фермента повышается за счет процесса, называемого старением. При этом теряется одна из алкильных групп, что еще больше усиливает фосфор-ферментную связь.