5.19: Холинергические антагонисты: химия и взаимосвязь структуры и активности

Холинергические антагонисты связываются с холинергическими рецепторами и ограничивают действие ацетилхолина и других холинергических агонистов. Основываясь на конкретной аффинности к холинергическим рецепторам, эти антагонисты классифицируются как мускариновые или никотиновые. Антихолинергические средства прерывают парасимпатическую иннервацию, в то время как симпатическая иннервация остается неизменной. Мускариновые антагонисты также называются "мускариновыми антагонистами", "антимускариниками" или "парасимпатолитиками". Никотиновые антагонисты называются "блокаторами нейромышечных соединений" и "блокаторами ганглиев".

Антимускариники классифицируются на три группы на основе их происхождения. Первая группа - это истинные алкалоиды, такие как атропин и скополамин. Вторая группа - это полусинтетические производные этих истинных алкалоидов, такие как гоматропин, гиосцин и ипратропий. Они отличаются от своих родительских соединений длительностью действия и фармакокинетикой. Третья группа - это синтетические соединения, такие как тропикамид, оксибутинин и проциклидин. Синтетические производные обладают специфичностью к различным мускариновым рецепторам. 

Большинство антихолинергических средств состоит из эфирной группы и основной азотистой группы, разделенных углеродной связью. Неповрежденная эфирная группа является неотъемлемым условием для мощной антихолинергической активности, тогда как азотистый заместитель является солью четвертичного аммония в наиболее сильных антихолинергических средствав. Углеродная цепь, связывающая эфирную и аминную группы, может варьироваться от двух до четырех углеродов, причем наиболее сильные агенты имеют два метиленовых блока. Агенты с третичным амином также обладают значительной антагонистической активностью. Антихолинергические средства конкурируют с агонистами за общий рецептор. Наличие циклических колец и ароматических групп усиливает связывание антагониста с рецептором. Поскольку антагонисты больше, чем агонисты, их замещение кольцами связывается снаружи места связывания ацетилхолина. Это эффективно блокирует связывание агониста.

Холинергические антагонисты, или парасимпатолитики, блокируют активность АЧ как на мускариновых, так и на никотиновых рецепторах.

Агенты, которые избирательно блокируют мускариновые рецепторы, называются антимускариновыми препаратами.

К антимускариновым препаратам относятся природные алкалоиды, их полусинтетические производные, отличающиеся по распределению и продолжительности действия от исходного соединения, и синтетические соединения, селективные к конкретным подтипам рецепторов.

Атропин — прототип антимускаринового средства — представляет собой сложный эфир тропиновой кислоты и тропина. Его структура напоминает ацетилхолин и используется в качестве эталона для разработки многих антимускариновых средств.

В целом, большинство антимускариновых средств содержат сложный эфир и основную аминную группу, разделенные двумя-четырьмя углеродными линкерами.

Соединения, содержащие ароматические, циклические или –OH замены в ацильной части эфира, усиливают антимускариновый эффект.

Кроме того, четвертичные производные аммония сравнительно более мощные, чем исходные соединения.

В природе атропин существует в виде изомера l(^_), который в 100 раз мощнее, чем изомер d(+). Поскольку он быстро рацемизируется, рацемическая смесь атропина используется в терапевтических целях.